PNI、NLR在醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌病人的初始療效和預(yù)后預(yù)測(cè)中的意義

孫 峰，李紅霞，陶 陶，朱 婷，李玉芝，葛 磊，許國(guó)勝，朱敬波

去勢(shì)治療是晚期前列腺癌首要的治療手段[1]，幾乎所有的病人都會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌(mCRPC)[2-3]，預(yù)后較差。作為CYP17A1抑制劑的醋酸阿比特龍(AA)[4]，能夠有效地阻斷mCRPC病人腎上腺來(lái)源雄激素的合成，與小劑量潑尼松聯(lián)用，可以明顯延長(zhǎng)病人的生存期，已成為mCRPC病人一線治療方案[5]。mCRPC病人具有明顯的個(gè)體差異性，不同病人對(duì)初始治療反應(yīng)和預(yù)后有明顯的差異，如何精準(zhǔn)判斷病人對(duì)初始治療反應(yīng)和預(yù)后，對(duì)減少病人醫(yī)療費(fèi)用和改善預(yù)后意義重大[6-8]。因?yàn)閙CRPC病人在治療期間可能出現(xiàn)前列腺特異性抗原(PSA)的閃爍現(xiàn)象(PSA Flare)，所以臨床上僅通過(guò)血清PSA水平來(lái)評(píng)估對(duì)AA治療的初始療效并不可靠[9]。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，有些生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)mCRPC病人的預(yù)后，但因高成本的分析和缺乏充分的循證學(xué)依據(jù)，很難在臨床開(kāi)展應(yīng)用。

大量文獻(xiàn)[11-16]證實(shí)許多實(shí)體腫瘤的預(yù)后與機(jī)體自身的炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀況有密切關(guān)系。其中預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)成為腫瘤獨(dú)立的預(yù)后因素，廣泛應(yīng)用于評(píng)估腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)及炎癥綜合狀況[17-19]。綜合臨床治療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本課題組推測(cè)在AA治療的mCRPC病人中，PNI、NLR不僅可用作預(yù)后預(yù)測(cè)因素，而且還可作為評(píng)價(jià)早期治療反應(yīng)的影響因素。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 mCRPC定義[20]：持續(xù)性雄激素剝奪治療后疾病仍進(jìn)展的前列腺癌。診斷標(biāo)準(zhǔn)：去勢(shì)治療后血清睪酮水平<1.7 nmol/L；測(cè)量PSA間隔1周或以上連續(xù)3次測(cè)量PSA上升，連續(xù)2次較最低值升高50%以上，且PSA水平>2.0 μg/L；或通過(guò)影像學(xué)骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)及以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合mCRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡50歲及以上；TNM分期為Ⅳ期；隨訪調(diào)查資料完整。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，病人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期免疫抑制劑治療者；近期合并細(xì)菌或病毒感染者；脾切術(shù)者；器官移植術(shù)后者；存在免疫系統(tǒng)慢性基礎(chǔ)疾病者；垂體或腎上腺皮質(zhì)功能減退者；有肝病史或血清轉(zhuǎn)氨酶濃度異常者；近期服用引起中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量改變的疾病或藥物的病人；患可能引起白蛋白數(shù)值改變疾病的病人；不能按照醫(yī)囑服藥者；治療中途退出者。選擇2017年12月至2021年10月我集團(tuán)醫(yī)院接受AA治療的40例符合以上標(biāo)準(zhǔn)的mCRPC病人作為研究對(duì)象，年齡52～92歲。

1.2 臨床治療方案 符合標(biāo)準(zhǔn)的病人采用醋酸阿比特龍1 000 mg空腹口服(澤珂，西安楊森)每日1次，潑尼松5 mg每日2次口服。連續(xù)用藥12周以上。

1.3 主要指標(biāo) 收集病人的年齡、血清PSA水平、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、穿刺活檢Gleason評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)等臨床資料；AA治療前及治療后1個(gè)月空腹抽取病人外周血，檢測(cè)血常規(guī)和血清白蛋白水平，計(jì)算PNI和NLR。

研究終點(diǎn)指標(biāo)：總生存期(OS)、PSA無(wú)進(jìn)展生存期(PSA-PFS)和影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)。根據(jù)前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組2(PCWG2)標(biāo)準(zhǔn)，判斷PSA有無(wú)進(jìn)展[21]。判斷影像學(xué)有無(wú)進(jìn)展是基于實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，或骨掃描顯示2個(gè)及以上的新發(fā)骨病灶，或死亡。

1.4 相關(guān)定義 PNI=血清白蛋白水平+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；NLR=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；PSA Flare現(xiàn)象：治療后PSA血清值初始升高，隨后下降至基線水平以下的一種現(xiàn)象[22]；初始有效：AA治療期間血清PSA水平降至治療前的50%及以下；OS：是指開(kāi)始治療至因病死亡日期或者至隨訪結(jié)束；PFS：是指病人開(kāi)始治療至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡的間隔時(shí)間。

1.5 PNI、NLR的最佳臨界值的確定 以AA治療初始有效作為終點(diǎn)，ROC曲線分析結(jié)果：當(dāng)PNI為48.30時(shí)曲線最佳敏感度為0.857，特異度為0.444，曲線下面積(AUC)為0.717(95%CI：0.610～0.824)；當(dāng)NLR為2.80時(shí)曲線最佳敏感度為0.810，特異度為0.533，AUC為0.724(95%CI：0.619～0.830)。因此,將PNI及NLR的最佳臨界值定為48.30和2.80(見(jiàn)圖1)。

1.6 隨訪 以AA首次治療作為觀察起點(diǎn)，每1個(gè)月檢測(cè)PSA、肝腎功能等指標(biāo)，每2個(gè)月復(fù)查骨掃描、胸腹CT以及轉(zhuǎn)移病灶部位CT或MRI檢查。記錄病情及死亡等信息。隨訪截止日期為2022年2月20日。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、曼-惠特尼U檢驗(yàn)、ROC曲線、Log-rank檢驗(yàn)、logistic 回歸分析和Cox回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 病人臨床特征及治療初始效果比較 40例研究對(duì)象平均年齡(70.21±8.36)歲，BMI平均值(22.43±5.68)kg/m2，BMI正常組病人占45.00%，AA治療前的PSA濃度中位數(shù)為61.58(27.16，215.34)ng/mL，基線PNI值>48.30有19例(47.50%)，基線NLR值<2.80有28例，Gleason評(píng)分≥8分21例，中位OS為19.7(10.1，26.5)個(gè)月。2例(5.00%)病人死亡。AA治療后，31例PSA下降至基線水平的50%以下，初始有效率為77.50%。AA治療初始效果在中位基線PSA、基線PNI值指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Log-rank 檢驗(yàn)提示：AA治療初始效果在中位PSA-PFS、中位rPFS、中位OS生存期指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 40例mCRPC 病人的臨床特征及治療初始效果比較(n)

2.2 PNI和NLR不同水平組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較 不同等級(jí)的BMI在PNI不同水平組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同等級(jí)的Gleason評(píng)分在PNI和NLR指標(biāo)的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 PNI和NLR不同水平組臨床相關(guān)指標(biāo)的比較(n)

2.3 有無(wú)PSA Flare現(xiàn)象病人的臨床項(xiàng)目指標(biāo)比較 40例病人AA治療期間PSA下降達(dá)到基線水平50%以上30例，其中10例(25.00%)在 AA 治療期間出現(xiàn) PSA Flare現(xiàn)象。結(jié)果提示，中位基線PSA水平、低基線PNI值的病人在AA治療過(guò)程中發(fā)生PSA Flare現(xiàn)象的可能性較大(P<0.05)；病人是否發(fā)生PSA Flare現(xiàn)象可能與年齡、BMI、基線NLR值無(wú)關(guān)(P>0.05)。經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)后提示，治療期間發(fā)生與不發(fā)生PSA Flare病人的中位PSA-PFS、中位rPFS和中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 有無(wú)PSA Flare病人的臨床項(xiàng)目指標(biāo)比較

2.4 mCRPC病人AA 治療初始療效的單因素及多因素logistic 回歸分析 以AA 治療初始療效(有效=0、抵抗=1)為因變量，年齡、BMI、基線PSA值、基線PNI值(>48.3=0、≤48.3=1)、基線NLR值(≤2.8=0、>2.8=1)、Gleason評(píng)分(<8=0、≥8=1)、骨轉(zhuǎn)移(否=0、是=1)和骨轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)為協(xié)變量，先行單因素logistic 回歸分析，再作多因素logistic 回歸分析(Enter法)，結(jié)果顯示,基線PSA值、基線PNI值和基線NLR值可能是AA治療初始療效的影響因子(見(jiàn)表4)。

表4 mCRPC 病人AA 治療初始療效的單因素及多因素logistic 回歸分析

2.5 mCRPC病人AA治療生存期的多因素Cox回歸分析 以PSA-PFS、rPFS、OS為生存期因變量，年齡、BMI、基線PSA值、基線PNI值(>48.3=0、≤48.3=1)、基線NLR值(≤2.8=0、>2.8=1)、Gleason評(píng)分(<8=0、≥8=1)、骨轉(zhuǎn)移(否=0、是=1)和骨轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)為協(xié)變量，作多因素Cox 回歸分析(逐步法)。結(jié)果顯示,PSA-PFS的預(yù)測(cè)因素有基線PSA值、基線PNI值和基線NLR值(P<0.01)；rPFS的預(yù)測(cè)因素有Gleason評(píng)分、基線PNI值和基線NLR值(P<0.01)；OS的預(yù)測(cè)因素有BMI、Gleason評(píng)分、基線PNI值和基線NLR值(P<0.05～P<0.01)?；€PNI值和基線NLR值可能是mCRPC病人AA治療預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(見(jiàn)表5)。

表5 mCRPC 病人AA 治療生存期的多因素Cox 回歸分析

3 討論

本研究的40例病人在接受AA治療前均為晚期的mCRPC病人，治療后初始有效率77.50%，高于相關(guān)研究[23]報(bào)道的PSA緩解率68.00%，可能原因是本研究病人樣本量少，變異性大，樣本來(lái)源只局限于一家醫(yī)院，而不是多中心來(lái)源，可能出現(xiàn)選擇偏倚引起結(jié)果偏高。我們也看到病人基線越好時(shí)使用AA，病人的生存獲益就越大，但就AA藥物最佳介入時(shí)機(jī)仍值得后續(xù)研究。

mCRPC病人疾病進(jìn)展迅速，這要求臨床醫(yī)師必須快速制定治療方案，目前臨床醫(yī)師多采用血清PSA來(lái)判斷對(duì)治療的反應(yīng)。然而，PSA Flare現(xiàn)象的出現(xiàn)在一定程度上會(huì)干擾臨床醫(yī)師的判斷。但考慮到治療初期PSA升高也可能是初始治療抵抗現(xiàn)象(本研究有9例)，故臨床上還是要尋找明確區(qū)別PSA Flare現(xiàn)象與初始治療抵抗的方法。

本研究中AA聯(lián)合潑尼松治療未經(jīng)化療的40例mCRPC病人中，30例治療期間PSA下降達(dá)到基線水平50%以上，其中10例(25.00%)病人出現(xiàn)PSA Flare，低于李俊等[24]研究結(jié)果(27.20%)。研究結(jié)果提示，mCRPC病人初始血清PNI和NLR水平可能與基線PSA水平無(wú)關(guān)，初始高基線PSA水平、低基線PNI值的病人在AA治療過(guò)程中發(fā)生PSA Flare可能性較大，提示基線PNI與AA治療中的PSA變化有關(guān)，可能的機(jī)制有待深入研究。經(jīng)過(guò)生存分析后發(fā)現(xiàn)，AA治療期間有無(wú)發(fā)生PSA Flare病人的中位PSA-PFS、中位rPFS和中位OS沒(méi)有差異，也進(jìn)一步說(shuō)明在PSA Flare并未影響mCRPC病人的預(yù)后，與BURGIO等[25-26]報(bào)道基本一致。

OKADA等[27]研究提示腫瘤病人治療前的營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能與病情進(jìn)展和預(yù)后關(guān)系密切。臨床上通過(guò)測(cè)定血清白蛋白水平來(lái)評(píng)估病人營(yíng)養(yǎng)狀況，用來(lái)反映病人是否伴有營(yíng)養(yǎng)不良。發(fā)揮細(xì)胞免疫的淋巴細(xì)胞在各類(lèi)腫瘤中發(fā)揮重要作用，由于腫瘤的免疫應(yīng)答依賴(lài)于淋巴細(xì)胞功能，因此，外周血低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能預(yù)示病人預(yù)后較差。PNI是由血清白蛋白水平和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值獲得的指標(biāo)，可以綜合反映病人營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能。PNI用于評(píng)估腫瘤病人的預(yù)后具有重要臨床意義，可作為對(duì)多種實(shí)體腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高PNI值可能代表病人有相對(duì)較好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和較強(qiáng)的免疫水平[28]。本研究也證實(shí)PNI是接受AA治療的mCRPC病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高PNI組病人預(yù)后生存明顯優(yōu)于低PNI組。本研究發(fā)現(xiàn)正常BMI值病人的比例在PNI值>48.30組中最高。不同等級(jí)的BMI在PNI 2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示維持病人的BMI值在正常范圍可能有利于病人的PNI提升。國(guó)內(nèi)學(xué)者[29]研究發(fā)現(xiàn)炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，NLR是臨床上常用的炎癥指標(biāo)。有研究[30]證實(shí)mCRPC病人進(jìn)展中炎癥起重要作用，高NLR值預(yù)后低于低NLR值，本研究結(jié)果與他們研究一致。

本研究屬于病例隊(duì)列研究，存在一些局限性，首先隨訪時(shí)間短，其次樣本量少，在后續(xù)的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步驗(yàn)證現(xiàn)有的研究結(jié)果。

綜上所述，mCRPC病人治療方案的選擇依據(jù)前列腺癌臨床實(shí)踐指南、治療藥物的可獲得性和病人對(duì)于治療經(jīng)費(fèi)的可接受度。如何精準(zhǔn)評(píng)價(jià)mCRPC病人對(duì)AA治療的初始療效和預(yù)后，在科學(xué)研究及臨床實(shí)踐上顯得極為重要。本研究發(fā)現(xiàn)PNI、NLR可作為對(duì)mCRPC病人簡(jiǎn)便、有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，低基線PNI值會(huì)增加病人發(fā)生PSA Flare現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)，低基線PNI值和高基線NLR值可能是AA治療初始療效的不利影響因素，基線PNI值和基線NLR值可能是mCRPC 病人AA治療預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這必將為mCRPC病人個(gè)性化治療方案選擇和改善預(yù)后提供幫助。當(dāng)然，這類(lèi)新的預(yù)測(cè)標(biāo)志物還需要在前列腺癌臨床隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。