脂蛋白a 和同型半胱氨酸對(duì)冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄影響的臨床分析

林玉平， 魏 芹， 徐衛(wèi)峰， 王 英， 陳治奎， 樓鈳楠

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病治療的主要手段之一，但有研究顯示術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率為15%～30%［1-3］。 隨著介入技術(shù)進(jìn)步，藥物洗脫支架和生物可吸收支架大大提高了PCI 治療成功率［4-5］，但仍存在ISR 問題。研究顯示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，脂蛋白a［Lp（a）］可能是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］。 然而，Lp（a）由LDL-C 和載脂蛋白a 組成，其分解代謝對(duì)LDL-C 受體依賴性較低［8］。 Lp（a）不僅能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，還能通過損害纖維蛋白溶解促進(jìn)血栓形成［9］。ISR 病理生理過程以內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞增殖和纖維蛋白積累為特征［10］。 同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，其水平升高與冠心病、心房顫動(dòng)、腦卒中、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病密切相關(guān)，同時(shí)其可能通過引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成、平滑肌細(xì)胞增殖、膠原合成等作用促進(jìn)ISR［11-14］。本研究探討Lp（a）和Hcy 是否是PCI 術(shù)后ISR 的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016 年6 月至2021 年6 月寧波市李惠利醫(yī)院采用PCI 治療的3 120 例冠心病患者中于術(shù)后1 年隨訪冠狀動(dòng)脈造影或1 年間出現(xiàn)嚴(yán)重胸悶胸痛癥狀藥物無法緩解而提前隨訪冠狀動(dòng)脈造影患者的臨床資料。 根據(jù)ISR 診斷標(biāo)準(zhǔn)（支架內(nèi)或支架邊緣5 mm 內(nèi)管腔狹窄≥50%［15］） 隨機(jī)選取ISR患者102 例（ISR 組），未發(fā)生ISR 患者101 例（無ISR 組）。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈造影示支架內(nèi)或支架邊緣5 mm 內(nèi)管腔狹窄≤50%；②非PCI術(shù)后或已行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)； ③伴有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙以及心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病。 記錄兩組患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、伴發(fā)疾病、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及服藥情況等基線資料。 出現(xiàn)臨床癥狀的ISR定義參考文獻(xiàn)［16］。 本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY2022PJ011）。

1.2 血常規(guī)和一般生化指標(biāo)采集

患者入院后第2 天清晨空腹采集靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血生化指標(biāo)如總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、Lp（a）、Hcy、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。 采用單因素和多因素logistic 回歸分析PCI 術(shù)后ISR 的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料比較見表1， 其中ISR 組TC、LDL-C、HbA1c 及hs-CRP 指標(biāo)較無ISR 組偏高（均P＜0.05），與PCI 術(shù)后ISR 相關(guān)。

兩組冠狀動(dòng)脈造影基線特征單因素分析結(jié)果見表2，其中兩組分叉病變、SYNTAX 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。 ISR 組患者PCI 術(shù)前、隨訪時(shí)血漿Lp（a）、Hcy 水平顯著高于無ISR 組（均P＜0.01）；兩組隨訪時(shí)血漿Lp（a）、Hcy 水平與術(shù)前相比顯著下降（均P＜0.01）；ISR 組隨訪時(shí)血漿Lp（a）、Hcy 水平與術(shù)前相比雖顯著下降， 但較無ISR 組仍偏高，說明仍未達(dá)到理想水平，見表3。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示除分叉病變外，血漿Lp（a）和Hcy 是PCI 術(shù)后ISR 的重要危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表1 兩組患者基線資料

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影基線特征單因素分析

表3 兩組患者手術(shù)前后血漿Lp（a）和Hcy 水平比較

3 討論

PCI 治療歷經(jīng)40 多年球囊擴(kuò)張術(shù)和支架植入術(shù)，使冠心病治療發(fā)生了巨大變化。 盡管PCI 技術(shù)不斷進(jìn)步，但支架應(yīng)用仍受到限制。 除術(shù)后一小部分患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓外，還可能發(fā)生ISR，導(dǎo)致植入支架無效［17］。 作為支架植入部位組織損傷的病理生理反應(yīng)，ISR 對(duì)PCI 提出了重大挑戰(zhàn)［18］。在引入新型藥物洗脫支架臨床應(yīng)用初期，PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生有所減少，但隨著藥物洗脫支架應(yīng)用增多，ISR 發(fā)生率隨之上升，3%～36%患者術(shù)后出現(xiàn)ISR［19-20］。 甚至新一代藥物洗脫支架也未能完全阻止術(shù)后ISR 發(fā)生，這給臨床治療帶來高昂成本［21-22］。 因此，有必要對(duì)ISR 病理生理學(xué)進(jìn)行研究。

Lp（a）水平與PCI 術(shù)后ISR 關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)既往9 個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行的meta 分析結(jié)果表明，基線血漿Lp（a）水平與ISR 風(fēng)險(xiǎn)間存在顯著關(guān)聯(lián)，尤其是在植入藥物洗脫支架時(shí)或亞洲人群中［17］。 本研究結(jié)果表明，血漿Lp（a）水平與ISR 存在顯著關(guān)聯(lián)，多因素logistics 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)血漿Lp（a）是ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

Hcy 水平升高被認(rèn)為是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 一項(xiàng)回顧性研究提示Hcy 是PCI 術(shù)后ISR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23］。 本研究結(jié)果表明，血漿Hcy 與ISR 存在顯著關(guān)聯(lián)， 多因素logistics 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)血漿Hcy 是ISR 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

本研究存在一定的局限性： 作為回顧性研究，所獲資料有限，可能存在潛在偏差；由于符合研究的數(shù)據(jù)不足， 無法確定最能預(yù)測(cè)ISR 風(fēng)險(xiǎn)的Lp（a）和Hcy 適當(dāng)截?cái)嘀担籐p（a）和Hcy 水平與ISR 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能因患者疾病類型不同存在差異，有可能影響疾病譜分析結(jié)果并導(dǎo)致偏倚。 未來可通過多中心前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步揭示Lp（a）和Hcy 在ISR發(fā)病機(jī)制中具體作用，為臨床預(yù)防和治療ISR 提供理論支持。

表4 兩組患者多因素logistic 回歸分析