EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受一代TKI靶向治療的效果及預(yù)后預(yù)測因子分析

洪雅萍，黃韻堅(jiān)，黃漳州，陳勝佳，鐘巧鳳，曾洪福，莊武

福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350014

表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療已成為EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療［1］，大部分?jǐn)y帶EGFR敏感突變的NSCLC患者可以從EGFR-TKI治療中獲益，然而仍有10%～30%的EGFR敏感突變的NSCLC患者在接受TKI靶向治療時出現(xiàn)原發(fā)性耐藥［2］。因此，研究EGFR-TKI的臨床療效，尋找其預(yù)后預(yù)測因子對于攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的治療具有重要的指導(dǎo)意義。本研究旨在分析接受一線?？颂婺岚邢蛑委熁颊叩纳鏀?shù)據(jù)，并探索其預(yù)后預(yù)測因子。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

篩選2016年01月—2017年11月福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科收治的258例既往未經(jīng)過系統(tǒng)治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的EGFR表達(dá)狀態(tài)，采用突變擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）檢測腫瘤組織樣本，采用微滴式數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（micro-drop digital polymerase chain reaction，ddPCR）檢測配對的外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的EGFR表達(dá)狀態(tài)，共檢測到EGFR陽性患者121例，121例患者中有86例患者外周血檢測EGFR表達(dá)狀態(tài)為陽性，3例患者因早期失訪，不納入本研究。

1.2 治療方法

118例患者均接受?？颂婺釂嗡幇邢蛑委熥鳛橐痪€治療方案，?？颂婺?25 mg口服，每天3次，空腹或與食物同服。如出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14 d）解決，隨后恢復(fù)125 mg每天3次的劑量。首次給藥后按實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1每2個月進(jìn)行1次復(fù)查評價(jià)，直至出現(xiàn)客觀疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、死亡或其他原因服藥中斷（包括不可耐受的不良反應(yīng)或失訪）。治療過程中，若患者出現(xiàn)腫瘤癥狀明顯加重，按照臨床需要提前復(fù)查?；颊逷D后仍繼續(xù)每3個月對患者的情況進(jìn)行隨訪，獲取患者后線治療及生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為主要研究終點(diǎn)，以總生存期（overall survival，OS）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）為次要研究終點(diǎn)。PFS定義為從開始接受?？颂婺岚邢蛑委熼_始至PD、死亡（任何原因）或末次隨訪的時間間隔；OS定義為從開始接受埃克替尼靶向治療直至死亡（任何原因）或末次隨訪的時間間隔；ORR定義為經(jīng)確認(rèn)的完全緩解（complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR）受試者比例；DCR定義為經(jīng)確認(rèn)的CR、PR或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的受試者所占比例。采用χ2檢驗(yàn)比較EGFR19DEL、L858R及少見突變3組患者臨床病理學(xué)特征及最佳療效之間的差別。采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的PFS和OS，應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)分析各種臨床病理學(xué)特征（分類型變量）與PFS和OS的相關(guān)性，應(yīng)用COX回歸模型分析各種臨床病理學(xué)特征（連續(xù)型變量）與PFS和OS的相關(guān)性。應(yīng)用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析。其中因本研究納入單因素分析的變量較多，而導(dǎo)致目前達(dá)到結(jié)局事件的個數(shù)不足，為避免COX回歸模型超載，進(jìn)行COX回歸分析時先采用后退法，再次對單因素分析時P＜0.1的變量構(gòu)建篩選，最終分別納入8和7個變量構(gòu)建模型分別進(jìn)行PFS和OS的多因素分析。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

本研究最終共納入118例患者，均至少接受1個周期的?？颂婺岚邢蛑委煟铋L者已接受?？颂婺岚邢蛑委?6.8個月。隨訪時間為1.0～68.8個月，中位隨訪時間25.8個月。其中男性45例，女性73例。年齡26～83歲，中位年齡60歲，其中61例年齡≥60歲，占51.7%，57例＜60歲，占48.3%。吸煙者17例，占14.4%，不吸煙者101例，占85.6%；腺癌99例，非腺癌19例。ⅢB～ⅢC期6例，ⅣA期42例，ⅣB期70例。術(shù)后復(fù)發(fā)14例，非術(shù)后復(fù)發(fā)104例。肺內(nèi)為最常見的轉(zhuǎn)移部位，占51.7%，其次為骨轉(zhuǎn)移，占42.4%，腦轉(zhuǎn)移，占40.7%。組織EGFR19DEL突變?yōu)?5例（46.6%），L858R突變?yōu)?9例（41.5%），G719X突變?yōu)?例（2.5%），L861Q突變?yōu)?例（1.7%），復(fù)合突變（復(fù)合突變包括ALK、ROS1及19DEL和L858R共突變）為9例（7.4%），本研究將EGFRG719X、L861Q及復(fù)合突變計(jì)入少見突變類型。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）體力狀態(tài)評分0～2級。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期（表1）。

表1 患者的臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of patients

2.2 患者的臨床療效

118例患者中，最佳療效：0例CR，74例（62.7%）PR，35例（29.7%）SD，9例（7.6%）PD。ORR為62.7%（95% CI：0.539～0.716），DCR為92.4%（95% CI：0.875～0.972）。截至末次隨訪時間，118例患者中，92例PD，中位PFS為11.3個月（95% CI：9.075～13.525個月），66例死亡，中位OS為32.0個月（95% CI：26.9～37.1個月）。

2.3 不同EGFR類型的臨床病理學(xué)特征的差異

3組EGFR表達(dá)類型（EGFR19DEL，L858R和少見突變類型）患者的臨床病理學(xué)類型特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但3組患者的最佳療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040，表2）。

表2 不同EGFR類型臨床病理學(xué)特征及療效的比較Tab.2 Clinicopathological characteristics and efficacy of different types of EGFR mutations

2.4 患者臨床病理學(xué)特征與PFS的相關(guān)性

單因素分析顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)、原發(fā)腫瘤病灶T分期、胸腔積液、骨轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎、最佳療效、基線LDH表達(dá)水平、原發(fā)病灶長徑、靶病灶長徑及靶病灶面積與患者的PFS具有相關(guān)性。其中組織EGFR類型在納入少見突變類型進(jìn)行分析時差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在剔除少見突變類型，僅納入EGFR19DEL和L858R兩組進(jìn)行分析時，與患者的PFS具有相關(guān)性（表3、4）。19DEL突變組的中位PFS為11.5個月（95%CI：9.7～13.3個月），優(yōu)于L858突變組的8.6個月（95% CI：6.4～10.7個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）?；€LDH表達(dá)正常組的中位PFS為11.4個月（95% CI：8.4～14.3個月），優(yōu)于升高組的4.9個月（95% CI：3.7～6.0個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。然而外周血EGFR陽性組的中位PFS為11.4個月（95% CI：9.3～13.5個月），陰性組為10.2個月（95% CI：7.2～13.2個月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.407，圖1）。

表4 連續(xù)變量單因素COX分析Tab.4 Univariate COX analysis of continuous variables

圖1 不同變量分組患者的PFS生存曲線圖Fig.1 PFS survival curves of patients in different variable groups

多因素分析顯示，基線LDH表達(dá)水平、EGFR類型、胸腔積液及最佳療效可能為PFS的獨(dú)立預(yù)測因子（表5）。

表5 多因素分析EGFR突變晚期NSCLC患者臨床病理學(xué)特征與PFS的相關(guān)性Tab.5 Multifactorial analysis of the correlation between clinicopathological characteristics and PFS in advanced NSCLC patients with EGFR mutation

2.5 患者的臨床病理學(xué)特征與OS的相關(guān)性

單因素分析顯示，T分期、N分期、骨轉(zhuǎn)移、EGFR表達(dá)類型、最佳療效、基線LDH表達(dá)水平、是否出現(xiàn)T790M突變、原發(fā)病灶長徑及PFS與患者的OS具有相關(guān)性。組織EGFR19DEL組的中位OS為35.1個月（95% CI：30.1～40.1個月），優(yōu)于L858R組的23.3個月（95% CI：13.5～33.1個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015，圖2）。無骨轉(zhuǎn)移組的中位OS為35.1個月（95% CI：29.6～40.6個月），優(yōu)于有骨轉(zhuǎn)移組的13.7個月（95% CI：2.8～22.5個月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020，圖2）。而外周血EGFR陽性組的中位OS為35.1個月（95% CI：27.7～42.5個月），陰性組為29.4個月（95% CI：24.8～33.9個月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574，圖2）。

圖2 不同變量分組患者的OS生存曲線圖Fig.2 OS survival curves of patients in different variable groups

多因素分析顯示，患者的N分期、骨轉(zhuǎn)移、PFS時間及出現(xiàn)EGFRT790M突變可能為OS的獨(dú)立預(yù)測因子（表6）。

表6 多因素分析EGFR突變晚期NSCLC患者臨床病理學(xué)特征與OS的相關(guān)性Tab.6 Multifactorial analysis of the correlation between clinicopathological characteristics and OS in advanced NSCLC patients with EGFR mutation

3 討論

目前，肺癌是全世界僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤，具有極高的患病率和致死率，其中NSCLC是肺癌的主要類型，占80%～85%，超過65%的NSCLC在確診時已為晚期［3-4］。中國患者中EGFR突變率為35%～40%，女性不吸煙腺癌中突變率更是高達(dá)50%。EGFR-TKI治療在攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中顯示出較好的反應(yīng)率，與化療相比可顯著改善PFS和ORR，是攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案［5］，然而仍有一部分患者存在原發(fā)性耐藥，目前仍缺乏有效的手段可篩選出原發(fā)性耐藥的患者［2］。因此，對接受EGFR-TKI靶向治療的晚期NSCLC患者的臨床療效和生存預(yù)后進(jìn)行分析，并尋找EGFR-TKI的預(yù)后預(yù)測因子對于攜帶EGFR敏感突變的NSCLC患者的治療具有重要的指導(dǎo)意義。

既往研究［6-8］顯示，一代EGFR-TKI的應(yīng)答率為50%～80%，中位PFS為8～12個月，中位OS為19～35個月。IPASS研究［7］是第一個在晚期NSCLC患者中頭對頭比較一線化療與EGFR-TKI臨床療效的研究，選擇EGFR-TKI優(yōu)勢人群（女性、不吸煙或少吸煙的腺癌患者），結(jié)果顯示，吉非替尼治療組的中位PFS為9.8個月，中位OS為18.8個月。CONVINCE研究［8］共納入296例EGFR突變陽性的晚期NSCLC腺癌患者，按1∶1隨機(jī)分組接受?？颂婺峄蚺嗝狼?lián)合順鉑化療，結(jié)果顯示，接受?？颂婺嶂委熃M的中位PFS為11.2個月，中位OS為30.5個月。本研究中患者一線接受?？颂婺嶂委煹腛RR為62.7%，DCR為92.4%，中位PFS為11.3個月，中位OS為32.0個月，與既往的臨床研究結(jié)果相似。目前國內(nèi)真實(shí)世界研究報(bào)道中，接受EGFR-TKI治療的效果分析有很多，但大多集中于ORR、DCR和PFS，而少有對OS數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。本研究對OS數(shù)據(jù)的研究報(bào)道，豐富了中國患者一線接受EGFR-TKI靶向治療的生存數(shù)據(jù)，有利于與患者的交流及靶向藥物的選擇。

已有回顧性研究［9-10］顯示，外周血ctDNA中的EGFR突變情況對接受EGFR-TKI治療反應(yīng)具有預(yù)測價(jià)值。O’Kane等［9］對72例存在組織EGFR突變的Ⅳ期NSCLC患者抽血檢測外周血ctDNA中的EGFR突變情況，其中53例患者外周血檢測出EGFR陽性，外周血EGFR陰性和陽性患者的中位PFS分別為10.0和2.1個月（HR=2.22，95%CI：0.89～5.54，P=0.08），提示外周血EGFR陽性可能與接受EGFR-TKI治療中較短的PFS相關(guān)。FLAURA研究［10］發(fā)現(xiàn)，與外周血EGFR陽性患者相比，外周血EGFR陰性與延長PFS相關(guān)，研究者推測這可能與外周血EGFR陰性患者的腫瘤負(fù)荷較低有關(guān)。Tran等［11］對GEMINI數(shù)據(jù)庫中的1971例晚期NSCLC患者的2224份血液樣本進(jìn)行ctDNA二代測序，27%患者至少檢測出1種突變，其中73%為EGFR突變，進(jìn)一步分析顯示，接受一線EGFR-TKI治療的患者外周血EGFR陽性和陰性患者的PFS分別為352和379 d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41）。本研究中，外周血EGFR陽性組的中位PFS為11.4個月，陰性組為10.2個月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.407），EGFR陽性組的中位OS為35.1個月，陰性組為29.4個月，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574）。因此，外周血EGFR陽性可否作為EGFR-TKI靶向治療的療效預(yù)測因子需要進(jìn)一步的前瞻性大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究按照AJCC第8版肺癌分期對患者重新進(jìn)行TNM分期，并進(jìn)一步分析T分期、N分期及M分期與患者PFS和OS的相關(guān)性。單因素分析顯示，T分期與患者PFS具有相關(guān)性，但多因素分析T分期與PFS的相關(guān)性未獲得陽性結(jié)果。而無論單因素或多因素分析均顯示，T分期、N分期與患者的OS具有相關(guān)性，可以作為患者OS的獨(dú)立預(yù)測因子，這或許是因?yàn)門分期、N分期提示的是腫瘤負(fù)荷大小，反映的是肺癌本身的臨床預(yù)后特征，而不是肺癌對TKI的應(yīng)答程度。本研究中T4期患者的中位OS優(yōu)于T2、T3期患者，或許與肺內(nèi)為肺癌最常見轉(zhuǎn)移部位有關(guān)，本研究中50.4%患者存在肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，T4期患者多因?yàn)榉蝺?nèi)轉(zhuǎn)移而診斷為T4期，而非腫瘤原發(fā)病灶大于7 cm或侵犯周圍重要臟器而診斷T4期。

EGFR突變包含常見突變和少見突變，其中常見突變包含EGFR19DEL和L858R突變，兩者分別占44.8%和39.8%。法國的一項(xiàng)研究［12］納入17664例患者，共1837例EGFR突變患者，其中19DEL和L858突變分別為931例（51%）和702例（38%），其對應(yīng)的中位PFS分別為12.9和10.1個月（P＜0.001），中位OS分別為22.6和16.2個月（P＜0.001）。IPASS研究［7］中接受吉非替尼靶向治療的19DEL和L858R突變組的中位PFS分別11.0和9.2個月。LUX-lung3研究［13］的亞組分析顯示，接受阿法替尼治療的EGFR突變NSCLC患者中，19DEL突變患者的PFS和OS與化療組相比顯著延長，在L858突變患者中顯示出延長的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中L858R和19DEL組的中位PFS分別為8.6和11.5個月，中位OS分別為23.3和35.1個月，與上述結(jié)果相似，但在納入少見突變的EGFR類型分類變量中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與少見突變、復(fù)合物突變類型有關(guān)。

多項(xiàng)研究［14-15］顯示，與其他治療相比，EGFR-TKI治療可以提高骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。但關(guān)于骨轉(zhuǎn)移是否為EGFR-TKI的療效預(yù)測因子的相關(guān)研究較少。2021年的一項(xiàng)研究［16］納入604例EGFR突變的晚期NSCLC患者，與無骨轉(zhuǎn)移組相比，骨轉(zhuǎn)移組的臨床預(yù)后更差（中位PFS分別為11.7和14.0個月，P=0.0013；中位OS分別為32.8和46.1個月，P＜0.001）。本研究結(jié)果亦顯示，骨轉(zhuǎn)移是EGFR突變晚期NSCLC接受?？颂婺嵋痪€治療的生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。目前骨轉(zhuǎn)移對于肺癌預(yù)后的負(fù)性影響的原因仍不明確，有研究推測或許與骨轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負(fù)荷突變多有關(guān)，但仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究存在一些不足之處：納入的樣本量較小，隨訪時間不足，一些亞組分析尚未獲得中位OS，地域相對受限。

綜上所述，真實(shí)世界中EGFR突變的晚期NSCLC患者接受一線?？颂婺岚邢蛑委熗瑯泳哂辛己玫寞熜ВS富了真實(shí)世界的生存數(shù)據(jù)，有利于與患者交流及靶向藥物的選擇。外周血EGFR突變情況與患者的臨床療效不具有相關(guān)性。骨轉(zhuǎn)移與接受TKI靶向治療患者的不良預(yù)后具有相關(guān)性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。