胃癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

曹孟軒，胡燦，張延強(qiáng)，黃靈，杜義安，于鵬程，3，章若嵐，4，徐志遠(yuǎn)，程向東

1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）胃外科，中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，浙江 杭州 310005；

2.溫州醫(yī)科大學(xué)，浙江省腫瘤醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，浙江 溫州 325035；

3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；

4.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

胃癌是全世界發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，盡管近年來(lái)全球胃癌的發(fā)病率呈顯著下降趨勢(shì)，但胃癌仍在癌癥相關(guān)死亡原因中排名第3位［1-2］。中國(guó)胃癌患者術(shù)后約60.8%出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致胃癌死亡率較高的重要原因［3］。因此，探討胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，分析患者的臨床病理學(xué)特征與術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（≤2年）、晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（＞2年）的關(guān)系對(duì)于腫瘤預(yù)防至關(guān)重要。本研究回顧性分析188例胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床病理學(xué)資料，探討胃癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，以制訂個(gè)性化的綜合治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年1月—2016年1月于浙江省腫瘤醫(yī)院行胃癌根治術(shù)的患者共1436例，其中Ⅲ期胃癌患者636例。隨訪截至2021年11月，術(shù)后復(fù)發(fā)患者188例，其中男性136例，女性52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理學(xué)檢查確診的原發(fā)性胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌；② 接受R0切除的胃癌根治術(shù)；③存在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；④ D2及以上淋巴結(jié)清掃；⑤ 臨床診療記錄及后續(xù)隨訪資料完整（隨訪方式為術(shù)后定期門(mén)診復(fù)查、電話隨訪）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受姑息性手術(shù)；② D0/D1淋巴結(jié)清掃；③手術(shù)切緣陽(yáng)性；④ 根治性手術(shù)前或術(shù)中存在轉(zhuǎn)移。

1.2 研究方法

將188 例術(shù)后復(fù)發(fā)患者按無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）分成早期復(fù)發(fā)組（n=126，DFS≤24個(gè)月）和晚期復(fù)發(fā)組（n=62，DFS＞24個(gè)月）。收集兩組患者的性別、個(gè)人史、術(shù)后總生存期（overall survival，OS）、年齡（≥60歲、＜60歲）、重建方式（畢Ⅰ式、畢Ⅱ式、Roux-en-Y吻合術(shù)）、術(shù)后TNM分期［參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）胃癌第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)］、原發(fā)灶部位（胃竇、胃體、賁門(mén)、全胃）、組織分化程度（低-中分化，中-高分化）、Borrmann分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型）、腫瘤長(zhǎng)徑（≥3 cm、＜3 cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)（＞12、≤12）、是否印戒細(xì)胞癌、有無(wú)神經(jīng)侵犯或脈管癌栓、有無(wú)術(shù)前新輔助化療、有無(wú)術(shù)后輔助化療、轉(zhuǎn)移部位（單一肝轉(zhuǎn)移、單一腹腔轉(zhuǎn)移、其他）、cTNM分期等臨床病理學(xué)特征（表1）。比較早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（≤2年）與晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（＞ 2年）的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后的差異。

表1 188例胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床資料Tab.1 Clinical data of 188 patients with postoperative recurrence of gastric cancer

1.3 術(shù)后隨訪

所有患者手術(shù)后，前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后2～5年每3～6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查項(xiàng)目包括體格檢查、血常規(guī)、胃鏡、超聲、計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），必要時(shí)經(jīng)腹腔鏡探查，有明確的胃癌復(fù)發(fā)證據(jù)。采用門(mén)診復(fù)查、電話等隨訪方式，隨訪截至2021年11月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類資料采用χ2檢驗(yàn)，運(yùn)用Kaplan-Meier檢驗(yàn)行單因素分析，建立COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)胃癌術(shù)后影響因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌早、晚期復(fù)發(fā)時(shí)間及轉(zhuǎn)移部位分析

188例胃癌復(fù)發(fā)患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為23.98個(gè)月（95% CI：21.31～26.66個(gè)月），復(fù)發(fā)時(shí)間主要集中在2年內(nèi)，術(shù)后1、2、3、4和5年的復(fù)發(fā)率分別為28.7%（54/188）、67.0%（126/188）、80.9%（152/188）、91.5%（172/188）和95.7%（180/188）（圖1）。早期復(fù)發(fā)組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為14.21個(gè)月（95% CI：13.27～15.16個(gè)月），晚期復(fù)發(fā)組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為43.84個(gè)月（95%CI：38.73～48.94個(gè)月）。126例胃癌早期復(fù)發(fā)患者中，單一肝轉(zhuǎn)移27例（21.4%），單一腹腔轉(zhuǎn)移59例（46.8%），其他40例（31.7%）；62例胃癌晚期復(fù)發(fā)患者中，單一肝轉(zhuǎn)移3 例（4.8%），單一腹腔轉(zhuǎn)移36例（58.1%），其他23例（18.3%）（圖2）。各轉(zhuǎn)移部位的早、晚期復(fù)發(fā)患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.561，P＜0.05）。Kaplan-Meier檢驗(yàn)和COX多因素分析結(jié)果顯示，胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.292，P＜0.05）。

圖1 188例胃癌根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)數(shù)比較Fig.1 Comparison of 5-year recurrence in 188 cases of gastric cancer after operation

圖2 188例胃癌術(shù)后早期與晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位比較Fig.2 Comparison of metastasis sites between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

2.2 胃癌患者的臨床病理學(xué)特征與早、晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

將188例復(fù)發(fā)患者以2年為界限，分為早、晚期復(fù)發(fā)兩組，對(duì)兩組患者的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，性別（χ2=4.118，P＜0.05）、手術(shù)重建方式（χ2=6.607，P＜0.05）、術(shù)前新輔助化療（χ2=8.632，P＜0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=7.443，P＜0.05）、漿膜浸潤(rùn)（χ2=22.862，P＜0.05）、腫瘤長(zhǎng)徑（χ2=7.393，P＜0.05）及組織分化程度（χ2=9.982，P＜0.05）與早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。不同年齡、手術(shù)方式、原發(fā)部位、是否印戒細(xì)胞癌、有無(wú)神經(jīng)侵犯或脈管癌栓、有無(wú)術(shù)后輔助化療、cTNM分期和Borrmann分型的早、晚期復(fù)發(fā)患者比例之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 188例胃癌根治術(shù)后早期與晚期復(fù)發(fā)的臨床病理學(xué)特征比較Tab.2 Comparison of clinicopathological features between early and late recurrence of 188 cases of gastric cancer after operation

采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療、組織分化程度、腫瘤長(zhǎng)徑、轉(zhuǎn)移部位、神經(jīng)侵犯、漿膜浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05）。建立COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)＞12（HR=1.886，P＜0.05）、漿膜浸潤(rùn)（HR=2.047，P＜0.05）、術(shù)后肝轉(zhuǎn)移（HR=1.290，P＜0.05）及組織低分化（HR=1.475，P＜0.05）是胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前新輔助化療（HR=0.467，P＜0.05）和術(shù)后輔助化療（H R=0.692，P＜0.05）是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素（表3）。

表3 影響胃癌術(shù)后患者DFS的單因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of DFS in postoperative patients with gastric cancer

3 討論

中國(guó)胃癌發(fā)病率雖逐年下降，但仍是影響人群健康的常見(jiàn)疾病［4］，而胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的重要原因［5-6］。關(guān)于胃癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的定義尚無(wú)定論，多項(xiàng)研究［7-9］表明，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要在術(shù)后2年內(nèi)，大部分學(xué)者將胃癌術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，故本研究以2年為早、晚期復(fù)發(fā)劃分界限。本研究入組的188例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間23.98個(gè)月（95% CI：21.31～26.66個(gè)月），術(shù)后1、2年累積復(fù)發(fā)率分別為28.7%、67.0%，3、5年生存率分別為53.2%、23.9%，與既往的研究結(jié)果相似［10-11］。

影響胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素較多，部分研究［10，12-13］提示早期復(fù)發(fā)主要為血行轉(zhuǎn)移，晚期復(fù)發(fā)主要為局部復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，腹腔是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要部位，早、晚期復(fù)發(fā)均以腹腔轉(zhuǎn)移為主，而肝轉(zhuǎn)移與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究［14-16］指出，周圍神經(jīng)侵犯與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，會(huì)增加復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。周圍神經(jīng)侵犯作為一種未被廣泛認(rèn)識(shí)的腫瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散途徑，可能是預(yù)測(cè)胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在因素。而本研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)侵犯與早期復(fù)發(fā)相關(guān)，但不是影響胃癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，漿膜浸潤(rùn)作為影響胃癌患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素已被研究［17］證實(shí)，這與本研究結(jié)論類似。針對(duì)漿膜浸潤(rùn)患者，目前有多項(xiàng)研究［18-19］顯示，D2根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療在不顯著增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的同時(shí)，能降低術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。然而，目前預(yù)防性腹腔熱灌注化療在人群選擇、灌注次數(shù)、溫度控制等方面尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。此外，Li等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織分化程度與早期復(fù)發(fā)和總體預(yù)后相關(guān)，與本研究結(jié)論一致，高分化腫瘤組織侵襲性低，生長(zhǎng)緩慢，轉(zhuǎn)移能力弱，術(shù)后復(fù)發(fā)率低。多項(xiàng)研究［7，17，21-22］證實(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高。

雖然手術(shù)是胃癌的主要治療方法，但單純手術(shù)治療不能在進(jìn)展期胃癌患者中取得令人滿意的結(jié)果。早期已有相關(guān)臨床研究［23-24］證實(shí)，與單獨(dú)手術(shù)切除病灶相比，圍手術(shù)期化療聯(lián)合手術(shù)切除能提高患者的OS率和DFS率。目前，已有多項(xiàng)研究［21-22，25-28］證實(shí)，術(shù)后輔助化療能有效地降低胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高患者的生存率。而隨著多項(xiàng)新輔助治療大型臨床研究［24，29-30］結(jié)果的公布，新輔助治療已被國(guó)內(nèi)外眾多指南所推薦。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療比例在早、晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.632，P＜0.05），分層分析發(fā)現(xiàn)，兩組行術(shù)前新輔助化療（χ2=2.050，P＞0.05）和術(shù)后患者（χ2=0.652，P＞0.05）的cTNM分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助化療（HR=0.465，P＜0.05）和術(shù)后輔助化療（H R=0.692，P＜0.05）均是預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。Becker等［31］研究報(bào)道，對(duì)術(shù)前新輔助化療敏感的患者擁有更好的DFS 和OS，最重要的原因是術(shù)前新輔助化療通過(guò)降低腫瘤分期、消除微轉(zhuǎn)移灶、降低局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從而改善局部進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。Levenson等［32］提出，術(shù)前新輔助化療后的腫瘤降級(jí)消退可決定胃癌術(shù)后患者的預(yù)后生存，是影響術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的主要因素。因此，術(shù)前新輔助化療和術(shù)后輔助化療在預(yù)防進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后的早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有重要作用。

綜上所述，復(fù)發(fā)部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、漿膜浸潤(rùn)及低分化為術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前新輔助化療和術(shù)后輔助化療是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，兩者在預(yù)防進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后的早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中具有重要作用。術(shù)后2年是胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要檢測(cè)期。通過(guò)定期隨訪復(fù)查，根據(jù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素制訂個(gè)體化治療方案和隨訪方案，可及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象，降低胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高患者的生存率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。