中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙的臨床有效性及安全性的Meta分析

甘盼盼，劉玲，全毅紅

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430065；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院中醫(yī)科，湖北武漢 430014）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）主要發(fā)生于中老年，是一種以紋狀體區(qū)多巴胺減少、乙酰膽堿增高、路易小體形成為主要特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國外60歲以上PD患病率為1.7%，80歲以上達(dá)4%[1-2]，預(yù)測我國2030年P(guān)D患者將多達(dá)500萬[3]。輕度認(rèn)知功能障礙作為PD常見的非運(yùn)動癥狀，其發(fā)生率約為25%~30%[4]。目前尚缺乏充足的臨床證據(jù)證實(shí)西藥對于帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment in Parkinson’s disease，PD-MCI）具有確切療效[5]。

PD屬中醫(yī)之“顫證”，其中醫(yī)病機(jī)以肝腎虧虛為本，痰濁、瘀血、風(fēng)火諸邪內(nèi)盛為標(biāo)[6]?！端貑枴っ}要精微論》曰：“骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”。年老腎精漸虧，無以生髓，乃致髓空；腎水不足，肝陰乏源，虛風(fēng)內(nèi)動，擾亂腦府；陰虛內(nèi)熱，虛火上炎，瘀血由生，腦絡(luò)壅滯；陰血不足，腦脈空虛，元神不附；腎水內(nèi)泛，津布失常，乃蘊(yùn)痰濁，上蒙清竅。腦府失養(yǎng)，邪犯清竅，虛實(shí)合病，乃為“健忘”“呆病”之因?；谥嗅t(yī)理論基礎(chǔ)，辨證運(yùn)用中藥，結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI可取得較好的臨床效果[7]。目前中醫(yī)藥治療PD-MCI的研究較多，但文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊。本研究擬系統(tǒng)評價(jià)中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的臨床有效性及安全性，以期為臨床中醫(yī)藥治療PD-MCI提供更高等級的依據(jù)。

1 資料與方法

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合《中國帕金森病治療指南》（第四版）[5]、《PD輕度認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)》（2016年版）[8]、《歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟PD診斷指南》（2013年版）[9]、《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》（2008年版）[10]中關(guān)于PD-MCI的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡≥18歲。②研究類型為RCTs研究。③干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或西醫(yī)常規(guī)治療+安慰劑，治療組采用西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合中藥口服治療。④結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）評分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分、簡易智力精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分、治療后左旋多巴用量、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除以下文獻(xiàn)：①不符合PDMCI中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，或?qū)僦兄囟日J(rèn)知障礙、癡呆的患者，或診斷不明確的患者，或合并精神疾患及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。②非RCTs，或研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。③系統(tǒng)評價(jià)、動物實(shí)驗(yàn)、會議或綜述類文獻(xiàn)。④治療組含針灸、中藥針劑、認(rèn)知功能訓(xùn)練、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激以及運(yùn)用膽堿酯酶抑制劑等干預(yù)措施，或結(jié)合其他影響認(rèn)知功能的治療方法。⑤統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)，研究數(shù)據(jù)存在明顯錯誤，或試驗(yàn)過程描述不清楚的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和提取流程由2名研究者依照檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，將文獻(xiàn)檢索結(jié)果導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，之后再進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取。提取數(shù)據(jù)包括納入分析文獻(xiàn)的研究者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)方法、病例數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過程中如遇爭議，則通過與第3位研究者進(jìn)行協(xié)商后解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。評價(jià)內(nèi)容包含隨機(jī)方法的合理使用、隨機(jī)分配隱藏的使用、對實(shí)施者和受試者施盲、結(jié)局評估盲法的使用、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果選擇性報(bào)告和其他偏倚7個(gè)方面。

1.6 數(shù)據(jù)分析通過Review Manager 5.3軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的分析。首先行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%且P＞0.1，表示組間不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%或P≤0.1，表示組間存在異質(zhì)性，可通過敏感性分析查找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，或應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，置信區(qū)間（confidence interval，CI）取95%。以Meta分析的RR值為橫坐標(biāo)，以SE（log RR）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，評價(jià)是否存在發(fā)表偏倚可能。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步篩選得到95篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)及排除涉及系統(tǒng)評價(jià)等的文獻(xiàn)后得到62篇，通過初篩后納入的文獻(xiàn)數(shù)量為55篇；再通過下載全文，排除研究內(nèi)容不符合的文獻(xiàn)后，最終納入分析的文獻(xiàn)為10篇[11-20]。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the trials of Chinese medicine combined with conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征本次共納入10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[11-20]，共944例PD-MCI患者，其中治療組473例，對照組471例。患者年齡在45~80歲之間，病程在2~10年之間。其中2篇[15，18]文獻(xiàn)比較了中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對比常規(guī)治療PD-MCI的臨床療效，有8篇[12-14，16-20]文獻(xiàn)比較了UPDRS評分，10篇文獻(xiàn)均統(tǒng)計(jì)了MoCA評分，7篇[11-15，17，19]文獻(xiàn)觀察了MMSE評分，4篇[13，16-17，19]文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了治療后左旋多巴用量。8篇[11，13，15-20]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中4篇[13，16-17，19]報(bào)道了不良反應(yīng)的具體例數(shù)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入的中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Generaldata of the included trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine for the treatment of PD-MCI （±s）

表1 納入的中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Generaldata of the included trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine for the treatment of PD-MCI （±s）

注：T：治療組；C：對照組。①：臨床療效；②：UPDRS評分；③：MoCA評分；④：MMSE評分；⑤：左旋多巴用量；⑥：不良反應(yīng)

納入研究趙榮博等[11]2018戎健東[12]2014陸征宇等[13]2017陸征宇等[14]2018肖娟等[15]2017任素華等[16]2020黃少東等[17]2018譚文瀾等[18]2020葉青等[19]2016沈麗萍等[20]2020病例數(shù)（T/C）/例49/52 34/32 48/46 45/44 50/50 72/72 46/46 39/39 40/38 50/52年齡（T/C）/歲（59.40±5.73）/（59.43±6.31）（69.71±7.14）/（70.13±6.47）（66.65±5.20）/（68.87±6.30）（66.27±5.13）/（68.57±6.28）（62.32±4.30）/（61.05±4.83）（70.4±5.8）/（69.2±5.5）（67.67±7.93）/（66.01±6.72）61.13/61.23（67.59±7.89）/（65.93±6.63）（66.71±10.93）/（67.18±8.39）病程（T/C）/年（3.20±1.35）/（3.17±1.32）（9.97±3.29）/（10.81±3.63）（8.21±3.18）/（9.12±3.73）（8.24±3.25）/（9.23±3.77）（3.32±1.41）/（3.22±1.38）（8.3±3.4）/（8.0±3.1）（7.49±3.87）/（7.04±3.59）（5.46±2.24）/（6.24±1.66）（7.03±5.31）/（5.87±4.01）（4.45±3.19）/（4.37±2.51）治療組干預(yù)措施多巴絲肼片+“帕金森I號”左旋多巴制劑+補(bǔ)腎填精方多巴制劑+平顫益髓方左旋多巴制劑+補(bǔ)腎填精方多巴絲肼片+復(fù)方活腦舒膠囊多巴絲肼片+加味五虎追風(fēng)散多巴絲肼片+加味五虎追風(fēng)散多巴絲肼片+抗震膠囊左旋多巴片+益智平顫方多巴胺能藥物+滋陰祛痰開竅方對照組干預(yù)措施多巴絲肼片+中藥安慰劑左旋多巴制劑多巴制劑左旋多巴制劑多巴絲肼片多巴絲肼片多巴絲肼片多巴絲肼片左旋多巴片多巴胺能藥物療程12周24周36周48周3個(gè)月3個(gè)月12周3個(gè)月3個(gè)月24周結(jié)局指標(biāo)③④⑥②③④⑤②③④⑥②③④⑤①③④⑥②③⑤⑥②③④⑥①②③⑥②③④⑥②③⑤⑥

2.3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估納入的10項(xiàng)研究均遵從隨機(jī)對照的原則，其中4項(xiàng)[12-14，20]采用區(qū)組隨機(jī)法，2項(xiàng)[16，18]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[17]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法，3項(xiàng)研究[11，15，19]僅提及隨機(jī)。1項(xiàng)研究[13]采用單盲法。僅有2項(xiàng)研究[12，19]報(bào)道脫落病例，其余研究數(shù)據(jù)均完整。所有研究均未報(bào)道選擇性報(bào)道結(jié)果和其他偏倚?？傮w偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果及各篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見圖2、圖3。

愛崗敬業(yè)是工匠精神最基本的要求，只有熱愛自己崗位和職業(yè)的人才能真正用心投入工作之中，才能在自己的崗位上盡職盡責(zé)。在央視近期播出的紀(jì)錄片——《大國工匠·匠心筑夢》中可以鮮明的看出這些能工巧匠和各個(gè)行業(yè)的精英人士都是在自己的崗位上勤勤懇懇的工作，在工作的過程中逐漸發(fā)現(xiàn)工作的樂趣，并且愿意在自己的崗位上奉獻(xiàn)自己的青春，最終獲得工作上的成就。他們成為大國工匠不是因?yàn)樗麄兲熨x異稟，而是因?yàn)樗麄儼褜β殬I(yè)感性的熱愛轉(zhuǎn)化為理性的追求，在工作的過程中不斷地認(rèn)識和理解自己工作的價(jià)值，最終通過自己的努力和創(chuàng)造成就自身的價(jià)值。因此，只有遵循了愛崗敬業(yè)這個(gè)基本的要求，才能在工作和生活中不斷創(chuàng)造新的價(jià)值。

圖2 納入的中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）文獻(xiàn)的總體質(zhì)量評價(jià)Figure 2 Overall quality assessment of the included trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine for the treatment of PD-MCI

圖3 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）各篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)Figure 3 Quality assessment of each of the included trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine for the treatment of PD-MCI

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 共2項(xiàng)研究[15，18]比較了中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對比西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的臨床療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.82，I2=0%，提示研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的臨床有效率明顯高于對照組（RR=1.33，95%CI[1.10，1.60]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.93，P=0.003）。結(jié)果見圖4。

圖4 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者臨床有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the clinicaleffective rate of Chinese medicine combined with conventionalwestern medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.4.2 帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）評分 共8項(xiàng)研究[12-14，16-17，18-20]比較了UPDRS評分，其中4項(xiàng)研究[12-14，20]統(tǒng)計(jì)了UPDRS總分，5項(xiàng)研究[12，16-19]涉及UPDRS第二分量表（UPDRS-Ⅱ）日常生活活動能力評分，5項(xiàng)研究[12，16-17，19-20]涉及UPDRS第三分量表（UPDRS-Ⅲ）運(yùn)動功能檢查評分，2項(xiàng)研究[12，16]涉及UPDRS第四分量表（UPDRS-Ⅳ）治療的并發(fā)癥評分。每個(gè)亞組間因存在臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=87%），故不予亞組間合并分析，僅進(jìn)行亞組內(nèi)分析。①UPDRS總分：4項(xiàng)研究[12-14，20]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.25，I2=27%，提示不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著降低PD-MCI患者UPDRS總分（MD=-7.12，95%CI[-10.23，-4.00]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.48，P＜0.000 01）。②UPDRS-Ⅱ評分：5項(xiàng)研究[12，16-19]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.009，I2=70%，提示具有中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著降低PD-MCI患者的UPDRS-Ⅱ評分（MD=-2.54，95%CI[-3.75，-1.33]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.11，P＜0.000 1）。③UPDRS-Ⅲ評分：5項(xiàng)研究[12，16-17，19-20]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.03，I2=63%，提示具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著降低PD-MCI患者的UPDRS-Ⅲ評分（MD=-2.77，95%CI[-4.63，-0.91]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.92，P=0.004）。④UPDRS-Ⅳ評分：2項(xiàng)研究[12，16]的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.01，I2=85%，提示具有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低PD-MCI患者的UPDRS-Ⅳ評分（MD=-0.65，95%CI[-1.54，0.24]），但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.44，P=0.15）。中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI患者的UPDRS評分比較結(jié)果見圖5。

圖5 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療對帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）評分改善的森林圖Figure 5 Forest plot of the improvement of UPDRS scores in the trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.4.3 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分 納入的10項(xiàng)研究均比較了中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對比西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的MoCA評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.000 01，I2=84%，提示研究之間存在高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著提高PD-MCI患者的MoCA評分（MD=3.14，95%CI[2.25，4.02]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.96，P＜0.000 01）。結(jié)果見圖6。

圖6 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療對帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分改善的森林圖Figure 6 Forest plot of the improvement of MoCA scores in the trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.4.4 簡易智力精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分 7項(xiàng)研究[11-15，17，19]比較了中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對比西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的MMSE評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.002，I2=72%，提示研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著提高PD-MCI患者的MMSE評分（MD=2.77，95%CI[1.93，3.60]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.50，P＜0.000 01）。結(jié)果見圖7。

圖7 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療對帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者簡易智力精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分改善的森林圖Figure 7 Forest plot of the improvement of MMSE scores in the trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.4.5 左旋多巴用量 4項(xiàng)研究[13，16-17，19]進(jìn)行了中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對比西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI后左旋多巴用量的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.004，I2=78%，提示具有中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能顯著降低PD-MCI患者左旋多巴用量（MD=-111.20，95%CI[-136.34，-86.06]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.67，P＜0.000 1）。結(jié)果見圖8。

圖8 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療對帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者左旋多巴用量影響的森林圖Figure 8 Forest plot of the effect on levodopa dosage in the trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有8項(xiàng)研究[11，13，15-20]涉及不良反應(yīng)的報(bào)道，其中4項(xiàng)研究[11，15，18，20]報(bào)道未見任何不良反應(yīng)；4項(xiàng)研究[13，16-17，19]報(bào)道了具體的不良反應(yīng)例數(shù)及癥狀，包括頭暈、乏力、胃腸道反應(yīng)、嗜睡、肌肉酸痛等，共涉及69例患者，其中治療組21例，對照組48例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.16，I2=41%%，說明研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（RR=0.43，95%CI[0.27，0.69]），且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.50，P=0.000 5）。結(jié)果見圖9。

圖9 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）患者不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖Figure 9 Forest plot of the adverse reaction incidence in the trials of Chinese medicine combined with conventional western medicine vs conventionalwestern medicine for the treatment of PD-MCI

2.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚評估采用隨機(jī)效應(yīng)模型對臨床有效率、UPDRS總分、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行再次分析，結(jié)果顯示其研究結(jié)果的方向和顯著性并未改變，說明該研究結(jié)果對不同效應(yīng)量的改變均較穩(wěn)定。依次剔除不同的研究后，對剩下的研究重新進(jìn)行Meta分析，所得結(jié)果與之前的結(jié)果無明顯差異。敏感性分析結(jié)果顯示，本次研究結(jié)果較穩(wěn)定，具有參考價(jià)值。

以中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對比西醫(yī)常規(guī)治療PDMCI的MoCA評分繪制漏斗圖（見圖10），結(jié)果顯示漏斗圖存在不對稱，說明存在發(fā)表偏倚。

圖10 中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與西醫(yī)常規(guī)治療帕金森輕度認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）后的MoCA評分漏斗圖Figure 10 Funnelplot of the MoCA scores in the trials of Chinese medicine combined with conventionalwestern medicine vs conventional western medicine for the treatment of PD-MCI

3 討論

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種退行性疾病，其6年內(nèi)認(rèn)知功能障礙發(fā)病率可達(dá)50%[21]，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)。目前有關(guān)PD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療主要以緩解癥狀為主，對于神經(jīng)元的凋亡仍束手無策[22-23]。中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂而產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)毒性和興奮性氨基酸的增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)、腦腸調(diào)控失穩(wěn)、海馬結(jié)構(gòu)及功能改變等被認(rèn)為是導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的 可 能 作 用 機(jī) 制[24-29]。根據(jù)《中國帕金森治療指南》（第四版），利伐斯的明治療PD-MCI臨床有效，但不良事件的發(fā)生率較高[5]，有關(guān)藥物治療PD-MCI仍缺乏確切、充足的科學(xué)依據(jù)[30]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PD的病理變化始于腎精之虛，精虧無以藏志，腦髓不充，故出現(xiàn)神志失常[31]。臟虛、內(nèi)風(fēng)、痰濕、瘀血、郁熱是其常見的病理因素，肝腎陰虛貫穿始終，且其證候變化與疾病階段息息相關(guān)[32]。疾病之初，肝腎之陰虛于下，陰虛則生內(nèi)風(fēng)而擾于上，風(fēng)動以亂血行，內(nèi)熱熬津成痰，痰瘀內(nèi)滯，腦脈不暢，從而出現(xiàn)風(fēng)熱夾瘀之象。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究[33-35]表明，PD-MCI早期的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、蛋白表達(dá)異常與中醫(yī)陰虛風(fēng)動、痰瘀阻絡(luò)密切相關(guān)；PD-MCI中期，陰虛益甚，痰熱漸重，五臟之津損傷，津虧則氣無以生，而致氣津兩虛之證。PD-MCI中期大鼠所出現(xiàn)的脂代謝異常、氧化應(yīng)激等病理變化與中醫(yī)氣虛證、陰虛證的嚴(yán)重程度呈正比[33，36]。PD-MCI后期，痰、瘀、風(fēng)、熱諸邪更盛，氣陰之傷加重，則出現(xiàn)陰陽兩虛之候。而PD-MCI大鼠后期所出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)、免疫反應(yīng)失常與中醫(yī)陰陽兩虛證有一定的關(guān)系[33，37]?；赑D-MCI西醫(yī)病理變化而進(jìn)行的中醫(yī)證候研究，取得了一定的成果。戎健東等[12，38]的研究表明，腎精虧虛、髓海不足是導(dǎo)致PD-MCI的重要病機(jī)，并從臨床觀察、動物實(shí)驗(yàn)的維度證實(shí)了補(bǔ)腎填精法治療髓海不足型PD-MCI的臨床有效性及作用機(jī)理。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)治療PD-MCI已成為研究的熱點(diǎn)和方向。

本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上結(jié)合中藥內(nèi)服治療，能顯著提高PD-MCI患者的臨床療效，減輕帕金森伴認(rèn)知功能障礙患者的臨床癥狀，改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力，且能有效降低PD治療藥物左旋多巴的用量，同時(shí)安全性較高。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果與趙榮博等[39-41]的觀點(diǎn)基本一致。今后開展中醫(yī)治療PD需遵循DME的方法學(xué)，并提倡單味藥及有效方劑的深入研究。

本研究也存在一定的不足：①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。僅1篇涉及單盲法，3篇文獻(xiàn)未具體說明隨機(jī)分配方法，10篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方法。僅2篇文獻(xiàn)有脫落病例報(bào)道。部分文獻(xiàn)一般資料欠完整，可導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加。②僅部分文獻(xiàn)報(bào)道了MCI的發(fā)病時(shí)間，一定程度上影響了臨床療效的確定性。③干預(yù)措施缺乏規(guī)范性。對照組采取的西醫(yī)常規(guī)方法缺乏明確的臨床規(guī)范性，且部分研究對照組的治療措施采用的是與治療組相對應(yīng)的安慰劑，治療方法上比較混亂，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。④結(jié)局指標(biāo)間存在明顯的異質(zhì)性，雖通過敏感性分析說明了異質(zhì)性來源，但在一定程度上，仍然存在影響Meta分析結(jié)果可靠性的可能。⑤有2篇文獻(xiàn)未報(bào)道不良反應(yīng)，影響安全性評價(jià)的準(zhǔn)確性，可能存在發(fā)表偏倚。因此后期有關(guān)中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療PD-MCI的研究應(yīng)當(dāng)注重研究設(shè)計(jì)的規(guī)范性，正確運(yùn)用盲法，明確隨機(jī)分配方法及分配隱藏，規(guī)范剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道剔除及脫落病例數(shù)，完整報(bào)道一般資料信息；補(bǔ)充MCI發(fā)病時(shí)間；建議在中醫(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上施方，規(guī)范干預(yù)措施；根據(jù)最新診治指南，完整納入相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；如實(shí)報(bào)道不良反應(yīng)及納入安全性指標(biāo)分析。

綜上，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)是治療PD-MCI安全、有效的途徑，但其有效性及安全性仍需進(jìn)一步規(guī)范性、科學(xué)性的研究加以驗(yàn)證。