運(yùn)用腎四味合加味顧步湯治療糖尿病足的臨床療效觀察

陳小琴，李茂生，汪棟材，林基偉，吳海濱，宋曉容，程波敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是指糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致下肢感染、潰瘍形成和（或）深部組織的破壞[1]。國際糖尿病聯(lián)盟調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2017年全球有4.25億成人患糖尿病，而糖尿病足的平均患病率為6.3%[2]。糖尿病足是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一[3]。研究表明，若能給予足夠的預(yù)防保健和及時(shí)干預(yù)，可使截肢率降低50%以上[4]。但目前尚缺乏明確有效的防治措施和手段，故糖尿病足已成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界治療的難點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)[5]。本課題組在糖尿病足基礎(chǔ)治療上加用腎四味合加味顧步湯治療，取得令人滿意的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2019年12月至2020年12月深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部收治的糖尿病足患者，共80例，其中，男性37例，女性43例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖尿病足（肢端壞疽）檢查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）》[6]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖尿病足中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[7]，符合氣血虧虛、濁毒交阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)和氣血虧虛、濁毒交阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在30～70歲，男女均可；③依從性好，能積極配合治療及隨訪；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾患以及糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥的患者；②合并有嚴(yán)重凝血功能障礙的患者；③合并有下肢動(dòng)脈嚴(yán)重閉塞的患者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)及對(duì)本研究試驗(yàn)藥物過敏的患者；⑥存在意識(shí)障礙或精神異常，不能配合研究的患者；⑦依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)基礎(chǔ)治療 包括：①入組患者均給予糖尿病教育，囑其糖尿病飲食，選擇柔軟的襪子，防止足部受傷；②口服降糖藥物或注射胰島素，使降糖達(dá)標(biāo)（空腹血糖控制在6～7 mmol/L，餐后2 h血糖控制在9～10 mmol/L）；③足部潰瘍者予乳酸依沙吖啶溶液清潔創(chuàng)面。

1.5.2 對(duì)照組 給予前列地爾注射液靜脈注射治療。用法：前列地爾注射液（凱時(shí)，北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10980023）10μg加10 mL生理鹽水緩慢靜脈注射，每日1次。14 d為1個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束后間隔14 d再開始下一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程（12周）。

1.5.3 觀察組 給予腎四味合加味顧步湯治療。方藥組成：枸杞子20 g，菟絲子20 g，淫羊藿20 g，補(bǔ)骨脂20 g，生黃芪20 g，黨參20 g，當(dāng)歸20 g，牛膝20 g，金銀花15 g，菊花15 g，蒲公英15 g，紫花地丁20 g，桃仁15 g，紅花10 g。由深圳市中醫(yī)院智慧藥房提供免煎中藥顆粒。每日1劑，分2次溫開水沖服，于早晚餐后半小時(shí)各服100 mL。4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程（12周）。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療12周后，測(cè)量患者的潰瘍面積，檢測(cè)患者的踝肱指數(shù)（ABI）及血清纖維蛋白原（FIB）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）含量，觀察2組患者治療前后的潰瘍面積、ABI及血清hs-CRP、PCT、IL-6、FIB、VEGF水平的變化情況。

1.6.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用糖尿病學(xué)》（第2版）[8]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：潰瘍創(chuàng)面完全愈合，臨床Wagner分級(jí)0級(jí)；好轉(zhuǎn)：潰瘍創(chuàng)面縮小，分泌物減少，臨床Wagner分級(jí)好轉(zhuǎn)1個(gè)級(jí)別以上；無效：潰瘍創(chuàng)面無縮小，且分泌物無減少，臨床Wagner分級(jí)無好轉(zhuǎn)或反而惡化?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組40例患者中，男17例，女性23例；年齡36～68歲，平均年齡（52.01±8.39）歲；糖尿病病程17～25年，平均病程（20.88±1.99）年；糖尿病足病程1～7年，平均病程（3.308±1.36）年。對(duì)照組40例患者中，男20例，女20例；年齡40～73歲，平均年齡（55.98±9.29）歲；糖尿病病程15～26年，平均病程（21.19±2.155）年；糖尿病足病程1～6年，平均病程（4.19±1.02）年。2組患者性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療12周后，觀察組的總有效率為87.5%（35/40），對(duì)照組為47.5%（19/40），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組糖尿病足患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinicalefficacy between the two groups of diabetic foot patients [例（%）]

2.3 2組患者治療前后ABI及潰瘍面積比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的ABI及潰瘍面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的ABI均較治療前升高（P＜0.01），潰瘍面積均較治療前縮?。≒＜0.01），且觀察組對(duì)ABI的升高作用及對(duì)潰瘍面積的縮小作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組糖尿病足患者治療前后踝肱指數(shù)（ABI）及潰瘍面積比較Table 2 Comparison of ankle-brachialindex（ABI）and ulcer area between the two groups of diabetic foot patients before and after treatment （±s）

表2 2組糖尿病足患者治療前后踝肱指數(shù)（ABI）及潰瘍面積比較Table 2 Comparison of ankle-brachialindex（ABI）and ulcer area between the two groups of diabetic foot patients before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 ABI 0.78±0.14 0.89±0.12①②0.77±0.11 0.84±0.14①潰瘍面積/mm2 481.37±109.96 77.48±23.94①②486.99±125.94 191.06±48.17①

2.4 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清PCT、hs-CRP、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清PCT、hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對(duì)血清PCT、hs-CRP、IL-6水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組糖尿病足患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較Table 3 Comparison of serum inflammatory indicators between the two groups of diabeticfoot patients before and after treatment （±s）

表3 2組糖尿病足患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較Table 3 Comparison of serum inflammatory indicators between the two groups of diabeticfoot patients before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 PCT/（μg·L-1）5.61±2.48 0.92±0.39①②6.01±1.82 2.20±0.99①hs-CRP/（mg·L-1）49.51±10.96 15.61±6.81①②45.60±5.84 23.14±6.78①IL-6/（ng·L-1）80.52±18.93 20.07±5.72①②80.68±20.87 37.43±18.21①

2.5 2組患者治療前后血清FIB、VEGF水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清FIB、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清FIB水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），血清VEGF水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且觀察組患者對(duì)血清FIB水平的降低作用及對(duì)血清VEGF水平的升高作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組糖尿病足患者治療前后血清纖維蛋白原（FIB）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平比較Table 4 Comparison of serum fibrinogen（FIB）and vascular endothelialgrowth factor（VEGF）levels between the two groups of diabetic foot patients before and after treatment （±s）

表4 2組糖尿病足患者治療前后血清纖維蛋白原（FIB）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平比較Table 4 Comparison of serum fibrinogen（FIB）and vascular endothelialgrowth factor（VEGF）levels between the two groups of diabetic foot patients before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 FIB/（g·L-1）7.64±1.31 3.67±0.87①②7.75±1.38 4.65±0.89①VEGF/（pg·mL-1）87.92±12.74 165.59±21.72①②86.09±12.04 146.23±20.15①

2.6 安全性評(píng)價(jià)研究過程中，2組患者均無明顯不良反應(yīng)情況發(fā)生，具有較高的安全性。

3 討論

糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥之一，已成為世界性公共衛(wèi)生、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題[9]。研究[10]表明，全球每20 s就有1名糖尿病患者因糖尿病足截肢，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量。同時(shí)，糖尿病足高額治療費(fèi)用也是一個(gè)不容忽視的經(jīng)濟(jì)問題，估計(jì)其基本傷口愈合費(fèi)用為7 000～10 000美元，每例糖尿病足與截肢直接相關(guān)的費(fèi)用估計(jì)為30 000～60 000美元[11]，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，降低糖尿病足患者截肢率是糖尿病足治療的重要目標(biāo)。

中醫(yī)學(xué)中雖無糖尿病足病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“消渴”“脫疽”范疇[12]?！夺t(yī)宗金鑒》[13]指出：“未發(fā)疽之先，煩躁發(fā)熱，頗類消渴，日久始發(fā)此患”，認(rèn)為糖尿病足是因消渴日久而起。《靈樞·五變篇》有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”；而《濟(jì)生方》[14]言：“消渴之疾，皆起于腎”，認(rèn)為腎是消渴病的關(guān)鍵病變臟腑。腎為先天之本，五臟六腑之大主，先天稟賦不足，腎精虧虛，易為消渴。糖尿病之脫疽為消渴變證，乃消渴日久所致。《外科真詮》[15]中云：“脫疽之生，止四余之末，氣血不能周到?！毕嗜站茫忍觳蛔?，加之久病傷腎，使腎愈虛，五臟六腑不得先天之本滋養(yǎng)，氣血生化無源，日漸虧虛，氣血不能正常運(yùn)行循環(huán)四末，正氣不足，火熱濕毒之邪侵襲肢體而成脫疽，火毒濕邪勢(shì)勝，纏綿膠著成瘀，壅塞脈管，足部肌膚、筋肉、骨骼失養(yǎng)而致疾病遷延難愈。

汪棟材教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立了扶腎祛濁法，運(yùn)用腎四味合加味顧步湯治療糖尿病足。腎四味出自李可老中醫(yī)，包括菟絲子、枸杞子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿4味補(bǔ)腎藥。菟絲子、枸杞子性平，補(bǔ)骨脂、淫羊藿性溫，4味藥整體微溫。補(bǔ)骨脂、淫羊藿、菟絲子補(bǔ)腎陽，枸杞子補(bǔ)腎陰，4味藥配伍，陰陽雙補(bǔ)，體現(xiàn)陰中求陽，陽中求陰，陰陽生化無窮之意。多味補(bǔ)腎藥同用，也體現(xiàn)了李老“治下焦如權(quán)，非重不沉”的補(bǔ)腎思路。正所謂“治病必求于本”“腎水不渴，安有所消渴哉”，汪棟材教授認(rèn)為，治療糖尿病足，要以治療原發(fā)病為基礎(chǔ)，扶腎固本以存正氣于內(nèi)，既可防外邪侵襲，又可托內(nèi)陷之濁毒外出。顧步湯源自《外科真詮》[15]，方中金銀花，清氣分血分之熱毒，托毒排膿；蒲公英、紫花地丁清熱解毒，蒲公英兼能利水通淋，瀉下焦?jié)駸?，與紫花地丁配伍清血分熱結(jié)；菊花清熱解毒，平抑肝火以清肺生?。慌Ｏダ?，破血通經(jīng)，引藥下行至足趾。黨參、黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)益氣血，氣血流通，濁毒當(dāng)能消散，肌肉得以新生?！堆C論》[16]有云：“舊血不去，則新血斷然難生?！薄峨y經(jīng)》道：“血主濡之?！惫试陬櫜綔屑尤胩胰?、紅花以增活血化瘀之勢(shì)。諸藥合用，托補(bǔ)兼施，補(bǔ)瀉并舉，共奏扶腎氣、祛濁毒、行氣血、通經(jīng)脈之功效。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是近年來研究發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的促內(nèi)皮生長因子，VEGF通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、變形及移動(dòng)，使其形成微血管；促進(jìn)微血管通透性增加，進(jìn)而有利于蛋白質(zhì)大分子外滲，形成纖維蛋白質(zhì)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，從而加速創(chuàng)面愈合[17-18]。VEGF幾乎不在正常人下肢血管中表達(dá)[19]，VEGF在糖尿病足患者皮膚潰瘍愈合的過程中表達(dá)較多，有利于肉芽組織和瘢痕組織的形成，與潰瘍面愈合有密切關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后糖尿病足患者血清VEGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明腎四味合加味顧步湯可通過提高VEGF水平而促進(jìn)糖尿病足患者潰瘍創(chuàng)面的愈合。

研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病足潰瘍面感染過程中，主要是因病原體入侵促使吞噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致大量細(xì)胞炎癥因子釋放。PCT、CRP、IL-6是常見炎癥因子，其變化使機(jī)體持續(xù)處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致患者潰瘍面愈合延遲。如果炎癥反應(yīng)能夠得到控制，則能有效減輕糖尿病足局部感染，促進(jìn)下肢潰瘍愈合[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后糖尿病足患者血清hs-CRP、PCT和IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示腎四味合加味顧步湯可通過降低糖尿病足患者血清hs-CRP、PCT和IL-6水平而減輕炎癥反應(yīng)，加快足部潰瘍面愈合。

下肢血管病變是糖尿病足發(fā)病的病理機(jī)制之一[23]。纖維蛋白原（FIB）是參與血栓形成的主要物質(zhì)，可降解為纖維蛋白，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。糖尿病足患者血漿FIB升高，可使凝血功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致下肢靜脈血瘀滯，加重病情[24]。足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈是糖尿病足患者下肢動(dòng)脈病變中最易受累的血管，同時(shí)也是足部重要的供血?jiǎng)用}，因此，踝肱指數(shù)（ABI）對(duì)于糖尿病足患者患肢血供評(píng)估具有重要意義[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后糖尿病足患者血清FIB水平明顯低于對(duì)照組，ABI明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示腎四味合加味顧步湯可通過改善患者凝血功能及下肢動(dòng)脈血供而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組的總有效率為87.5%（35/40），對(duì)照組為47.5%（19/40），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組治療后的潰瘍面積也顯著小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。同時(shí)，在治療過程中，2組患者均無明顯不良反應(yīng)情況發(fā)生，具有較高的安全性。表明在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，運(yùn)用腎四味合加味顧步湯治療糖尿病足療效確切，可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)、改善凝血功能及下肢動(dòng)脈血供而促進(jìn)糖尿病足潰瘍面的愈合，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。