自血療法聯(lián)合化痰固本湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重危險窗期的臨床療效觀察

陳金娣，陳寧，覃丹

[1.廣州中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095；3.廣東省第二中醫(yī)院（黃埔院區(qū)），廣東廣州 510700]

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是中國慢性疾病的重點防治對象，而急性加重期占據(jù)了慢性阻塞性肺疾病病程中的重要地位，是導致住院率和死亡率升高的關鍵原因[1-2]。急性加重危險窗期是急性加重期到穩(wěn)定期的過渡階段[3]，該時期的咳嗽、咳痰等癥狀雖好轉但未消失，肺功能未恢復到穩(wěn)定狀態(tài)，炎癥水平持續(xù)存在，容易導致患者急性加重再發(fā)。李建生等[4]提出危險窗期采取積極治療可有效減少患者此后的加重次數(shù)，降低死亡率，減輕經(jīng)濟負擔。目前，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期治療尚缺乏規(guī)范指導。辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色，在治療AECOPD患者方面療效確切，安全性高，具有一定優(yōu)勢[5]。自血療法是中醫(yī)特色療法之一，具有針刺、穴位注射、放血療法等多種功效，通過運用自身血液刺激穴位，可達到抑制炎癥因子、調(diào)控免疫功能等作用[6]。李俊雄等[7-9]研究發(fā)現(xiàn)，運用自血療法治療COPD臨床療效顯著。基于此，我科以燥濕化痰、健脾益肺為法，以厚樸麻黃湯和四君子湯為基礎，創(chuàng)建了化痰固本湯，并結合中醫(yī)外治法與內(nèi)治法的優(yōu)勢，運用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期痰濕阻肺兼肺脾氣虛證患者，取得令人滿意的療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年10月至2021年6月在廣東省第二中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院治療后的AECOPD危險窗期痰濕阻肺兼肺脾氣虛患者，共80例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過廣東省第二中醫(yī)院倫理委員會的審查批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準（1）AECOPD診斷、分級標準參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版》[10]。（2）急性加重危險窗期診斷參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[11]出院標準和《2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略》[12]中AECOPD患者出院規(guī)范，初步制定急性加重危險窗期診斷標準為：①經(jīng)過積極有效治療后，患者病情顯著好轉；②生命體征平穩(wěn)：體溫正常，平靜時心率≤100次/min、呼吸頻率≤24次/min、收縮壓≥90 mmHg，且臨床穩(wěn)定12～24 h；③動脈血氧飽和度（SaO2）≥90%或者呼吸空氣條件下氧分壓（PaO2）≥60 mmHg；④對短效β2受體激動劑（SABA）吸入時間間隔大于4 h/次；⑤白細胞計數(shù)（WBC）＜10×109/L或中性粒細胞百分比（NE%）≤70%；⑥無抗菌藥使用；⑦患者能夠進食，且睡眠不受呼吸困難的影響。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準（1）辨病標準：參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學》[13]的“肺脹病”制定COPD中醫(yī)辨病標準。（2）辨證標準：中醫(yī)證候診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準（2011版）》[14]中痰濕阻肺兼肺脾氣虛證型執(zhí)行。

1.3 納入標準①符合AECOPD診斷標準，經(jīng)治療后進入危險窗期；②中醫(yī)證型為痰濕阻肺兼肺脾氣虛證；③年齡為18～80歲；④同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①法律規(guī)定殘疾的患者（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾）；②合并有嚴重心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病的患者；③合并支氣管擴張、活動性肺結核、肺栓塞、氣胸、胸腔積液等肺部疾病的患者；④需呼吸機輔助通氣的患者。

1.5 剔除標準①治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應，需額外醫(yī)療救治的患者；②治療過程達急性加重標準的患者；③治療過程依從性差，自行中斷治療，無法判斷療效的患者；④資料不全，影響療效判斷的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予吸入沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，即按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版》[10]中的診療建議，選用沙美特羅氟替卡松粉吸入劑（舒利迭，法國Glaxo Wellcome Production；批準文號：注冊證號H20150324；規(guī)格：50μg/500μg），每次1吸，每日2次。連續(xù)治療14 d后判斷療效。

1.6.2 治療組 在對照組的基礎上給予自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療。①中藥治療?；倒瘫緶姆剿幗M成：蜜麻黃6 g，苦杏仁、紫蘇子、厚樸、桔梗、五味子各10 g，茯苓、丹參各15 g，黨參、補骨脂、白術各20 g。每天1劑，常規(guī)煎取200 mL（由廣東省第二中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮），分2次于早晚飯后1 h溫服。②自血療法。取穴：主穴：肺俞、大杼、風門、定喘；配穴：腎虛加腎俞，脾虛加脾俞、足三里，痰多加豐隆。每日一組穴位，主配穴搭配，每次每側穴位注射1.5 mL靜脈血，隔天1次[8]。連續(xù)治療14 d后判斷療效。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[15]，對咳嗽、咳痰、喘息、氣短等主要癥狀進行分級量化評分，具體分級量化評分標準見表1。分值越高，表示癥狀越嚴重。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

表1 中醫(yī)證候觀察指標分級量化評分標準Table 1 Quantitative grading criteria for the observation indexes of TCM syndromes

1.7.2 肺功能檢測 觀察2組患者治療前后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）及FEV1/FVC比值等肺功能指標的變化情況。

1.7.3 炎性因子測定 觀察2組患者治療前后血清C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）等炎性因子水平的變化情況。其中，CRP采用免疫比濁法測定，IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定。

1.7.4 運動耐力測定 采用6 min步行試驗測定患者的運動耐力。觀察2組患者治療前后6 min步行距離的變化情況。

1.7.5 呼吸困難程度評估 采用改良英國醫(yī)學研究學會呼吸困難指數(shù)（modified British Medical Research Council，mMRC）評估患者的呼吸困難程度。分值越高，表示呼吸困難程度越嚴重。觀察2組患者治療前后mMRC的變化情況。

1.7.6 復發(fā)情況 隨診半年內(nèi)符合急性加重期診斷者定義為復發(fā)。比較2組患者的首次急性加重平均天數(shù)。

1.7.7 安全性評價 觀察2組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況，評價2組治療方案的安全性。

1.8 中醫(yī)證候療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[15]，根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評估療效。證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：證候積分減少率≥95%；顯效：70%≤證候積分減少率＜95%；有效：30%≤證候積分減少率＜70%；無效：證候積分減少率＜30%。總有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計方法應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行統(tǒng)計分析；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)秩和檢驗進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用率或構成比表示，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組40例患者中，男32例，女8例；年齡39～80歲，平均（65.13±12.85）歲。對照組40例患者中，男35例，女5例；年齡41～80歲，平均（66.25±10.59）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的均衡性良好，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且治療組的下降幅度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s，分）

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組例數(shù)/例40 40治療前16.10±2.68 15.65±1.86治療后5.35±3.52①②8.55±4.46①

2.3 2組患者治療前后肺功能指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC等肺功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指標均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善幅度均略優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of pulmonary function indexes in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

①P＜0.05，與治療前比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 FEV1/L 1.61±0.66 1.83±0.66①1.41±0.66 1.55±0.66①FVC/L 2.73±0.89 2.96±0.94①2.54±0.89 2.58±0.90①（FEV1/FVC）/%60（51，66）63（58，68）①54（45，63）61（49，68）①

2.4 2組患者治療前后6 min步行距離和mMRC比較表4結果顯示：治療前，2組患者的6 min步行距離和mMRC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的6 min步行距離和mMRC均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后6 min步行試驗和改良英國醫(yī)學研究學會呼吸困難指數(shù)（mMRC）比較Table 4 Comparison of 6-minute walking distance and mMRC dyspnea index in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后6 min步行試驗和改良英國醫(yī)學研究學會呼吸困難指數(shù)（mMRC）比較Table 4 Comparison of 6-minute walking distance and mMRC dyspnea index in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 6 min步行距離/m 204.05±66.51 317.23±57.46①②202.00±53.21 261.63±65.08①mMRC/分2.70±0.46 1.30±0.69①③2.60±0.55 1.95±0.60①

2.5 2組患者治療前后血清IL-6和CRP水平比較表5結果顯示：治療前，2組患者血清IL-6和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-6和CRP水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后血清IL-6、CRP水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6 and CRP levels in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

表5 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者治療前后血清IL-6、CRP水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6 and CRP levels in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別治療組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例40 40 40 40 IL-6/（pg·mL-1）10.51±3.76 4.01±2.06①②9.11±4.09 7.56±3.28①CRP/（mg·L-1）17.03±6.15 7.54±3.44①②16.87±6.14 11.03±3.61①

2.6 2組患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較表6結果顯示：治療組患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)為（128.7±26.5）d，較對照組的（160.0±21.8）d明顯縮短，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較Table 6 Comparison of mean intervaltime for the first acute exacerbation in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage （±s）

表6 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者發(fā)生首次急性加重平均天數(shù)比較Table 6 Comparison of mean intervaltime for the first acute exacerbation in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage （±s）

①P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例40 40首次急性加重平均天數(shù)/d 128.7±26.5①160.0±21.8 t值5.780 P值0.000

2.7 2組患者中醫(yī)證候療效比較表7結果顯示：治療14 d后，治療組的總有效率為95.0%（38/40），對照組為70.0%（28/40），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表7 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者中醫(yī)證候療效比較Table 7 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with acute exacerbation of COPD during the risk window stage [例（%）]

2.8 安全性評價治療過程中，2組患者均未出 現(xiàn)明顯的不良反應。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以慢性呼吸道癥狀、肺結構異常和肺功能損傷為主要特征，可預防、可治療[16]，其病死率隨吸煙人數(shù)的增加和人口老齡化的加劇而呈逐年上升趨勢，對患者家庭及社會造成了極大的經(jīng)濟負擔。急性加重危險窗期于2011年由李建生等[4]提出，該時期介于穩(wěn)定期和加重期之間，因肺功能、炎癥因子等不穩(wěn)定因素影響，使患者存在急性再加重風險。因此，在急性加重危險窗期施加干預，可有效幫助患者平穩(wěn)渡過危險窗期，減少急性加重頻率。

COPD屬中醫(yī)“肺脹病”范疇，本虛標實為其主要病理性質，肺、脾、腎三臟虧虛為主要本虛表現(xiàn)，痰濁、水飲、血瘀為主要標實表現(xiàn)，也是肺脹病的主要病理因素。急性期以邪實為主，緩解期以臟腑虧虛為主，危險窗期介于二者之間，虛實夾雜居多[17]。因此，針對危險窗期，治療當以益肺健脾固腎，化痰降濁并重為主。李俊雄等[7-9]經(jīng)多年研究，證實自血療法治療COPD可取得顯著療效。該治法同時具備針刺、放血和穴位注射三者功效。其中，針刺具有調(diào)整臟腑氣血，疏通經(jīng)絡，調(diào)和陰陽的功能；放血療效具有活血化瘀之功能，可使瘀血去而新血生；穴位注射是以經(jīng)絡腧穴與藥物治療相結合為原理，通過自身血液作為一種有效的刺激抗原，可引起非發(fā)熱性蛋白應激，激活自身免疫細胞和功能，促進免疫反應，促進細胞吞噬和抗體產(chǎn)生[18]，減少促炎細胞因子分泌而發(fā)揮治療作用[19-20]。同時，中醫(yī)辨證論治獨具特色，我科以厚樸麻黃湯和四君子湯為基礎化裁而成的化痰固本湯，具有燥濕化痰、健脾益肺之功效。方中麻黃經(jīng)蜜制后，發(fā)汗解表力度削弱，宣肺平喘功效增強，苦杏仁與蜜麻黃一升一降，發(fā)揮其降氣止咳平喘功效，使肺氣宣降相宜而咳喘得止，為君藥；桔梗善上行而宣肺祛痰，厚樸善下氣而消痰，茯苓祛濕健脾，白術健脾益氣、燥濕利水，以上4藥，燥濕化痰以消痰之標，祛濕健脾益氣以治痰之本，為臣藥；黨參補中益氣以健脾，補骨脂納氣平喘以補腎；丹參活血通經(jīng)，五味子酸澀收斂、補腎寧心；又因肺與大腸相表里，腑氣不通則肺氣不降，故予種子類藥紫蘇子與苦杏仁相配伍以潤腸通便，降氣化痰。

COPD的特征性表現(xiàn)為氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥，其中C反應蛋白、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子α和白細胞介素參與了肺部炎癥的級聯(lián)反應。IL-6是一種多效性細胞因子，其能放大炎癥效應，促進TH2細胞和TH17細胞介導的免疫[21]，在COPD患者痰液中的表達水平升高[22]，且IL-6濃度與FEV1下降速度呈正相關[23]。通過本次研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥指標方面，經(jīng)治療14 d后，治療組血清IL-6、CRP水平的下降幅度均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明自血療法聯(lián)合化痰固本湯可有效減少炎癥因子的釋放。在肺功能指標方面，治療后治療組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC比值等肺功能指標改善程度雖略優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮可能與肺功能下降是炎性因子反復作用的結果，持續(xù)氣流受限不可逆，14 d療程不足以產(chǎn)生顯著改變有關。與此同時，治療后，治療組患者的6 min步行距離和mMRC評分較對照組明顯改善，首次急性加重平均天數(shù)較對照組明顯縮短，總有效率較對照組明顯提高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），說明自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療有利于提高慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）危險窗期患者的生活質量，可減少反復咳嗽、咳痰的發(fā)生，有效降低急性加重發(fā)生率。

《理瀹駢文》曰：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！北孀C論治是指導中醫(yī)臨床的基本原則和基礎，其中辨證是治療的前提和依據(jù)，論治是治療的手段和方法[24]。本研究運用外治法與內(nèi)治法協(xié)同施治，采用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期患者，充分發(fā)揮了中醫(yī)隨證遣方用藥的特色，體現(xiàn)了內(nèi)外施治、多途徑聯(lián)合治療的優(yōu)勢，因此取得了較滿意的療效。

綜上所述，運用自血療法聯(lián)合化痰固本湯治療AECOPD危險窗期患者，有助于患者平穩(wěn)度過危險窗期，減少急性加重風險，提高患者生活質量。