中醫(yī)藥治療急性心肌梗死患者遠(yuǎn)期療效的真實(shí)世界研究

潘超，余鋒，劉南

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科，廣東廣州 510405）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動脈閉塞導(dǎo)致心肌缺血壞死，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重類型，是致死致殘的主要原因[1]。近年來我國AMI患病率及死亡率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害著人民群眾的生命健康[2]。雖然近年來在AMI患者中冠狀動脈重建和系統(tǒng)性治療得到了推廣，但是也不斷有循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AMI患者未來心血管事件并沒有減少[3]。目前中醫(yī)藥已廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死的治療及二級預(yù)防，并且有臨床研究提示中醫(yī)藥可以改善AMI患者的預(yù)后[4-5]，但中醫(yī)藥對AMI患者長期預(yù)后結(jié)局的影響鮮見報道?；诖?，本研究旨在觀察中醫(yī)藥對AMI患者未來心血管事件的影響，評價中醫(yī)藥對AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的療效，進(jìn)而提供中醫(yī)藥治療對AMI患者長期預(yù)后影響的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2018年1月1日至2019年12月31日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并經(jīng)系統(tǒng)治療后出院的AMI患者，共505例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第四版“全球心肌梗死統(tǒng)一定義”標(biāo)準(zhǔn)[3]。心肌梗死是指急性心肌損傷標(biāo)志物血清心臟肌鈣蛋白增高和/或回落，且至少1次高于正常值上限（參考值上限值的99百分位值），同時有急性心肌缺血的臨床證據(jù)，包括急性心肌缺血癥狀、新的缺血性心電圖改變、新發(fā)病理性Q波、新的存活心肌丟失或室壁節(jié)段運(yùn)動異常的影像學(xué)證據(jù)、冠狀動脈造影或腔內(nèi)影像學(xué)檢查或尸檢證實(shí)存在冠狀動脈血栓。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為40～80歲，性別不限；③于2018年1月1日至2019年12月31日在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并經(jīng)系統(tǒng)治療后出院的AMI患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②住院期間死亡的患者；③伴有嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能損害等非心血管疾病的患者；④臨床資料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 研究內(nèi)容 調(diào)查患者住院期間的基本信息，電話結(jié)合門診隨訪收集患者出院后至2021年5月使用中醫(yī)藥情況及終點(diǎn)事件發(fā)生情況，終點(diǎn)事件包括心源性死亡、急性心力衰竭、再梗死、梗死后心絞痛、血運(yùn)重建、腦卒中、嚴(yán)重心律失常、出血事件、他因死亡。記錄患者性別、年齡、住院天數(shù)、聯(lián)系方式、心肌梗死類型、心功能分級及是否合并有高血壓、糖尿病、心律失常、高脂血癥等一般信息；中成藥、中藥湯劑種類及使用時間；終點(diǎn)事件發(fā)生情況，包括事件發(fā)生類型、發(fā)生時間。運(yùn)用多元Logistic回歸分析方法分析AMI患者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)因素。

1.3.2 暴露定義 AMI患者隨訪期間，暴露組定義為使用中成藥或中藥湯劑≥3個月，非暴露組定義為使用中成藥或中藥湯劑＜3個月。

1.3.3 治療方案 根據(jù)急性心肌梗死診療指南的治療方案[6]，住院期間給予抗心肌缺血、抗栓、降脂、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等常規(guī)西藥治療。隨訪期間給予口服中成藥及中藥湯劑為主的中醫(yī)藥治療，中成藥包括益氣活血丸、復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊、麝香保心丸等，中藥湯劑包括清熱活血湯、血府逐瘀湯、桃紅四物湯等。

1.4 統(tǒng)計方法在醫(yī)院的病案信息管理系統(tǒng)中檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，錄入患者的相關(guān)資料數(shù)據(jù)，分別導(dǎo)出所需數(shù)據(jù)至Excel 2019及SPSS 26.0統(tǒng)計分析軟件。對2組患者的年齡、住院天數(shù)及一般情況等計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四 分 位 數(shù)[M（P25，P75）]表 示，組 間 比 較 采 用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。多因素分析采用多元Logistic回歸分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況共納入病例505例，完成隨訪424例；隨訪時間為1～41個月，平均隨訪時間為（20.78±11.54）個月；失訪（無法聯(lián)系或不配合隨訪者）81例，失訪率為16.04%。

2.2 中醫(yī)藥暴露情況依據(jù)暴露定義，隨訪期間暴露組253例，非暴露組171例。

2.3 2組患者一般資料比較表1結(jié)果顯示：除Killip分級（P＜0.01）外，暴露組與非暴露組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、住院天數(shù)、ST段抬高情況、合并癥情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 暴露組與非暴露組急性心肌梗死患者的一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation of acute myocardialinfarction patients in the exposed group and non-exposed group [M（P25，P75）或例（%）]

2.4 2組患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較表2結(jié)果顯示：隨訪期間，終點(diǎn)事件發(fā)生率最高的前3位依次為梗死后心絞痛、血運(yùn)重建、再梗死。經(jīng)單因素分析，暴露組患者的心源性死亡、梗死后心絞痛、急性心力衰竭、再梗死、血運(yùn)重建等終點(diǎn)事件發(fā)生率低于非暴露組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而2組患者的嚴(yán)重心律失常、出血事件、他因死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 暴露組與非暴露組急性心肌梗死患者的終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of endpoint events in acute myocardialinfarction patients in the exposed group and non-exposed group [例（%）]

2.5 多元Logistic回歸分析設(shè)各相關(guān)因素為自變量X，隨訪期間發(fā)生的終點(diǎn)事件為因變量Y，運(yùn)用多元Logistic回歸分析探討隨訪期間中醫(yī)藥干預(yù)急性心肌梗死患者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性因素（P＜0.05）。表3和表4結(jié)果顯示：隨訪期間，中醫(yī)藥治療[OR=5.371，95%CI（1.077-26.777）]是心源性死亡的相關(guān)因素（P＜0.05），中醫(yī)藥治療[OR=3.675，95%CI（2.133-6.331）]、高血壓[OR=2.240，95%CI（1.172-4.281）]是梗死后心絞痛的相關(guān)因素（P＜0.05），中 醫(yī) 藥 治 療[OR=6.044，95%CI（1.606-22.750）]、年齡[OR=0.914，95%CI（0.856-0.976）]是急性心力衰竭的相關(guān)因素（P＜0.05），中醫(yī)藥治療[OR=6.628，95%CI（2.584-16.999）]是再梗死和腦卒中復(fù)合終點(diǎn)事件的相關(guān)因素（P＜0.05），中醫(yī)藥治療[OR=7.645，95%CI（3.094-18.891）]是血運(yùn)重建的相關(guān)因素（P＜0.05）。

表3 自變量與因變量的賦值情況Table 3 Assignment of independent variables and dependent variables

表4 424例急性心肌梗死患者隨訪期間終點(diǎn)事件多元Logistic回歸分析Table 4 Multiple logistic regression analysis of the endpoint events during follow-up in 424 acute myocardialinfarction patients

3 討論

急性心肌梗死（AMI）是冠心病的嚴(yán)重類型，是由各種原因?qū)е鹿跔顒用}血供急劇減少或完全中斷，使相應(yīng)心肌因嚴(yán)重而持久的缺血而壞死[6]。AMI發(fā)生后患者容易并發(fā)致死性心律失常、心臟驟停、心臟破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者的生命安全造成巨大威脅[7]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AMI主要是盡早開通閉塞的血管，使冠脈復(fù)流，挽救瀕死的心肌細(xì)胞，縮小梗死范圍，盡可能地保護(hù)左心室的心泵功能，穩(wěn)定血流動力學(xué)，及時處理各種嚴(yán)重的心律失常、泵衰竭和各種并發(fā)癥，對緩解AMI患者癥狀、降低病死率、改善近遠(yuǎn)期預(yù)后都具有重要意義[8]。對于改善AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后，目前主要是讓患者長期服用抗凝藥、降低心肌耗氧量、調(diào)節(jié)血脂、抑制心室重構(gòu)，以降低復(fù)發(fā)和心源性死亡的風(fēng)險[9]。

在中醫(yī)學(xué)中，AMI歸屬于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，該病的發(fā)生與自身體衰、寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等內(nèi)外因相關(guān)，疾病的發(fā)生機(jī)制主要是心脈閉塞導(dǎo)致心失所養(yǎng)，不榮則痛，從而出現(xiàn)胸痛、背痛徹心等癥狀，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[10]。該病在中醫(yī)學(xué)中主要有血瘀、氣虛、痰濁、熱毒等證型，中醫(yī)藥對各種證型的辨證論治均有較好療效[11]，并且對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也有一定的改善作用[12]。

本研究通過真實(shí)世界方法，采取隊列研究探討中醫(yī)藥對AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。隊列研究主要是根據(jù)研究對象是否暴露于某種因素而劃分為不同組別，然后進(jìn)行長期的隨訪，獲得研究對象客觀結(jié)局發(fā)生的信息，在控制選擇性偏倚和降低失訪率的情況下，隊列研究具有較高的可信度，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級僅次于隨機(jī)對照試驗(yàn)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)AMI患者中男性比例較高，提示男性比女性更容易發(fā)生AMI，與其他研究[14]發(fā)現(xiàn)類似。調(diào)查所得，AMI患者住院及隨訪過程服用的中藥制劑的功效主要為益氣、活血、清熱，多項研究[15-16]已經(jīng)表明，服用益氣活血方藥，有改善患者心臟血管微循環(huán)、提高患者心功能等作用。我們分析了患者隨訪期間中成藥、中藥湯劑使用情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療、年齡、高血壓是AMI患者終點(diǎn)事件的相關(guān)因素。表明在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范治療用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用中醫(yī)藥治療，能夠減少AMI患者隨訪期間心源性死亡、梗死后心絞痛、再梗死和腦卒中復(fù)合終點(diǎn)事件和血運(yùn)重建的發(fā)生，延長AMI患者的存活時間。類似的臨床研究也表明，長期服用中藥制劑能夠減少AMI患者出院后終點(diǎn)事件的發(fā)生。程祚章[17]對653例血運(yùn)重建后的冠心病患者進(jìn)行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)使用中醫(yī)藥治療，對血運(yùn)重建術(shù)后冠心病患者遠(yuǎn)期生存狀態(tài)有顯著的改善作用；龔兆會等[18]觀察通脈補(bǔ)心膏方聯(lián)合西藥對氣虛血瘀證AMI患者的二級預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)通脈補(bǔ)心膏方聯(lián)合西藥有改善心功能、減緩心肌重構(gòu)等的作用。在本研究中，我們未發(fā)現(xiàn)高脂血癥、糖尿病、抗栓、抗心肌缺血等與AMI患者終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性，但是相關(guān)臨床研究[12，19-20]表明，上述因素亦與AMI患者終點(diǎn)事件的發(fā)生密切相關(guān)，原因可能是隨訪期間多數(shù)患者規(guī)律服用降脂藥和降糖藥，使血脂、血糖控制在較理想的水平，并且隨訪期間患者服用的中成藥，如復(fù)方丹參滴丸，研究[21-22]發(fā)現(xiàn)其可以降低血脂水平及血液黏度，改善血管內(nèi)皮功能，有抗栓、抗心肌缺血的作用，這在一定程度上掩蓋了高脂血癥、糖尿病、抗栓等因素與終點(diǎn)事件的相關(guān)性。另外，本研究并非大樣本、多中心研究，結(jié)論具有一定的局限性。因此，為準(zhǔn)確評估中醫(yī)藥對AMI患者未來心血管事件的影響，需要進(jìn)行多中心、大樣本、設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果能服務(wù)于中醫(yī)臨床的隊列研究加以證實(shí)。