復方積雪草灌腸劑治療婦科惡性腫瘤相關腸梗阻的臨床研究

張奡，伍家鳴，孟金成，林思宏，吳樂霞，方燦途

（廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400）

惡性腸梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指由原發(fā)性或轉移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻[1]。婦科惡性腫瘤相關腸梗阻是指由婦科惡性腫瘤導致的腸道梗阻，包括由腫瘤占位直接引起的機械性腸道梗阻或與其相關的功能性腸梗阻。MBO在癌癥患者中的發(fā)生率為3%～15%。一項回顧性研究表明，婦科惡性腫瘤是繼腸道惡性腫瘤之后最常見的導致MBO的因素，MBO的發(fā)生已成為影響婦科晚期姑息治療患者生存率的重要因素[2]。有研究表明，不能手術的晚期惡性腸梗阻患者的平均生存期不超過4周[3]。因此，臨床治療多以改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量為主。而許春明等[4]的研究表明，中藥灌腸治療MBO有一定療效?；诖?，本研究觀察了自擬方復方積雪草灌腸劑治療婦科惡性腫瘤相關腸梗阻患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2019年3月至2021年8月在廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院腫瘤科住院，且符合納入標準的婦科惡性腫瘤相關腸梗阻患者，共60例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準參照中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會頒布的2007版《晚期癌癥患者合并腸梗阻治療的專家共識》[5]進行診斷。①有婦科惡性腫瘤病史，經(jīng)細胞學或病理學確診為婦科惡性腫瘤；②既往未行或曾行腹部手術、放療或腹腔內(nèi)灌注藥物治療；③有間歇性腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，伴或不伴肛門排氣或排便；④腹部體檢可見腸型、腹部壓痛、腸鳴音亢進或消失；⑤腹部CT或X線腹部平片檢查可見腸腔明顯擴張和多個液平面。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡18～70歲；③Karnofsky功能狀態(tài)評分≥30分，預計生存期＞1個月；④本人及家屬對相關病情了解，自愿參加本研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①神志不清或合并有其他臟器嚴重功能不全的患者；②妊娠期及哺乳期婦女；③對已知用藥存在過敏現(xiàn)象的患者；④合并有胃腸道及腫瘤破裂出血傾向的患者；⑤有嚴重痔瘡、肛裂等肛周疾病，或者使用人工肛門、造瘺口等，無法使用灌腸劑治療的患者。

1.5 脫落與剔除標準①治療過程中，病情發(fā)生變化，不宜繼續(xù)使用保守治療的患者；②治療過程中，出現(xiàn)嚴重不良反應的患者；③治療中途離組，不能堅持治療的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療：予禁食，胃腸減壓，積極控制腸道感染，補液營養(yǎng)支持，應用生長抑素及其類似物，糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等。連續(xù)治療6 d后評價療效。

1.6.2 治療組 在對照組常規(guī)治療基礎上給予復方積雪草灌腸劑灌腸。（1）常規(guī)治療同對照組。（2）復方積雪草灌腸劑灌腸治療。復方積雪草灌腸劑的藥物組成為積雪草30 g、敗醬草15 g、五爪龍30 g、當歸20 g、苦參15 g、金銀花15 g、大黃10 g（后下）。所有藥材經(jīng)中山市中醫(yī)院制劑室鑒定。外用法：加水800 mL煎至200 mL作灌腸用，每日灌腸1次，灌腸后，囑其先左側臥，再右側臥，最后平臥30 min，藥液保留于腸道時間2 h左右。連續(xù)治療6 d后評價療效。

1.7 觀察指標及療效評估

1.7.1 癥狀評分 采用《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]評分法對腹痛、腹脹、嘔吐及排氣排便等癥狀進行評分。其中：（1）腹痛、腹脹、嘔吐按嚴重程度分重度、中度、輕度和無4個等級。①重度（3分）：癥狀顯著或持續(xù)出現(xiàn)；②中度（2分）：癥狀時輕時重或間斷出現(xiàn)；③輕度（1分）：癥狀輕或偶爾出現(xiàn)；④無（0分）：無癥狀出現(xiàn)。（2）排氣、排便按有、無分3個等級：①無排氣與排便（2分）；②有排氣無排便（1分）；③有排氣與排便（0分）。觀察2組患者治療前后癥狀總積分的變化情況。

1.7.2 生活質(zhì)量改善療效評估 根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS評分）[7]治療前后的變化情況來評價患者生活質(zhì)量改善療效。有效：KPS評分增加≥10分者；穩(wěn)定：KPS評分無變化者；無效：KPS評分減少≥10分者?？傆行?（有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.3 臨床療效評估 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中的“中藥新藥治療腸梗阻的臨床研究指導原則”擬定療效評價標準。①完全緩解：腹痛、腹脹消失，食欲及排便均正常，腹部無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常，腹部X線片提示無異常；②好轉：腹痛消失，有輕度腹脹，進食半流質(zhì)飲食后腹脹可有加重，但休息后緩解，肛門排氣、排便，腹部無或有輕壓痛，但無反跳痛及肌緊張，腹部X線片提示正常或腸管輕度脹氣；③無效：腹痛、腹脹不減輕或加重，仍有嘔吐，不能進食，肛門無排氣、排便，腹部壓痛明顯，可有反跳痛及肌緊張，腹部X線片仍提示有明顯氣液平面及腸管脹氣?？傆行?（完全緩解例數(shù)+好轉例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7.4 不良反應情況 觀察2組患者試驗過程中的不良反應發(fā)生情況，評價2種治療方案的安全性。

1.8 統(tǒng)計方法應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。連續(xù)型資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，滿足正態(tài)性分布時，方差齊者采用t檢驗，方差不齊者采用校正t檢驗；不滿足正態(tài)性分布時，則采用非參數(shù)檢驗。分類資料用率或構成比表示，其中，無序分類資料采用卡方檢驗，等級資料采用非參數(shù)檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均未見中止、脫落病例，均能完成全部療程的治療。經(jīng)統(tǒng)計，2組患者的年齡、KPS評分、腫瘤類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

表1 2組惡性腸梗阻（MBO）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with gynecological malignancies associated malignant bowelobstruction [例（%）]

2.2 2組患者治療前后癥狀總積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的癥狀總積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的癥狀總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組患者的癥狀總積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示治療組患者的癥狀改善優(yōu)于對照組。

表2 2組惡性腸梗阻（MBO）患者治療前后癥狀總積分比較Table 2 Comparison of totalsymptom scores between the two groups of patients with gynecological malignancies associated malignant bowel obstruction before and after treatment（±s，分）

表2 2組惡性腸梗阻（MBO）患者治療前后癥狀總積分比較Table 2 Comparison of totalsymptom scores between the two groups of patients with gynecological malignancies associated malignant bowel obstruction before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組t值P值例數(shù)/例30 30治療前7.00±1.58 6.40±1.50 1.510 0.140治療后2.57±1.70①②3.83±2.12①-2.560 0.010

2.3 2組患者生活質(zhì)量改善療效比較表3結果顯示：治療6 d后，治療組患者的生活質(zhì)量改善療效的總有效率為90.0%（27/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較（χ2檢驗），治療組患者的生活質(zhì)量改善療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組惡性腸梗阻（MBO）患者生活質(zhì)量改善療效比較Table 3 Comparison of efficacy for improving the quality of life between the two groups of patients with gynecologicalmalignancies associated malignant bowelobstruction [例（%）]

2.4 2組患者臨床療效比較表4結果顯示：治療6 d后，治療組患者的臨床療效的總有效率為76.7%（23/30），對照組為50.0%（15/30），組間比較（χ2檢驗），治療組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組惡性腸梗阻（MBO）患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinicalefficacy between the two groups of patients with gynecological malignancies associated malignant bowelobstruction [例（%）]

2.5 安全性評價研究過程中，均未出現(xiàn)與中藥灌腸相關的嚴重不良反應，具有較高的安全性。

3 討論

婦科惡性腫瘤相關腸梗阻常發(fā)生于晚期或復發(fā)性惡性癌癥患者，在導致惡性腸梗阻（MBO）的腹部原發(fā)性腫瘤中排第二位[2-3]。婦科腫瘤相關腸梗阻常見的癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、停止排氣和排便及無法進食，其臨床表現(xiàn)與梗阻部位及程度密切相關[8]。婦科腫瘤相關腸梗阻的發(fā)生受癌性和非癌性兩方面因素影響，癌性因素包括腫瘤侵犯及播散，非癌性因素包括術后、放療后腸粘連、低鉀等所致[4]。在一項回顧性研究[9]中發(fā)現(xiàn)，與婦科腫瘤相關腸梗阻發(fā)生的相關因素中，腫瘤占68%，粘連占20%，病因不明占12%；梗阻可發(fā)生于腸道任何部位，最常見于小腸，其次是大腸。

現(xiàn)代醫(yī)學治療婦科腫瘤相關腸梗阻與其他癌種導致的MBO方法相同，主要包括手術、支架、腸梗阻導管、藥物及其他姑息治療手段[10]。手術治療目前仍是婦科腫瘤相關腸梗阻的重要治療手段之一，然而手術帶來了高死亡率（6%～47%）及有限的中位生存時間（26～273 d），因此，對部分患者來說，手術治療在延長患者生存期方面并無明顯優(yōu)勢[11]。與傳統(tǒng)手術治療相比，支架植入治療逐步成為MBO的姑息治療的重要手段，然而支架植入也會增加穿孔、出血、疼痛、支架移位等風險，尤其是對于腫瘤負荷較大的腫塊，術后并發(fā)癥更多[12]。西醫(yī)藥物治療主要是以減輕腹痛、腹脹、嘔吐等不適，以及禁食后的營養(yǎng)支持治療為主要目的，包括止痛藥、止吐藥、激素類、抗分泌藥物及營養(yǎng)支持等藥物，是不能手術的MBO患者的重要治療手段[13]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學有多種治療手段，然而婦科腫瘤相關腸梗阻在MBO中發(fā)生率高，仍是晚期癌癥患者常見的死亡原因，總體療效欠佳，且不能手術患者的平均生存時間甚至小于4周[14]。因此，婦科腫瘤相關腸梗阻的治療成為腫瘤并發(fā)癥治療中不可忽視的問題。

中醫(yī)治療從整體觀念出發(fā)，使用內(nèi)服、外用、針灸等多種治療手段，在緩解婦科惡性腫瘤相關腸梗阻癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面具有獨特優(yōu)勢。根據(jù)婦科惡性腫瘤相關腸梗阻患者的臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“腸結”“關格”“腹痛”“嘔吐”等范疇?！鹅`樞·四時氣篇》曰：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！薄夺t(yī)醇賸義·關格》中寫道：“始則氣機不利，喉下作梗，繼則胃氣上逆，食入作吐，后乃食少吐多，痰涎上涌，日漸便溺艱難?！敝赋瞿c梗阻在臨床上具有“痛”“吐”“脹”“閉”四大癥。結合婦女“多虛”“多瘀”的特點，考慮婦科惡性腫瘤相關腸梗阻的形成多是由于“虛”“毒”“瘀”“濕”互結，引起腸中氣機阻滯，大腸傳導失司，腑氣不降所致；其病位在大腸，與脾胃密切相關。婦科惡性腫瘤相關腸梗阻的形成多包括正虛和邪實兩方面因素。首先，腫瘤患者病程日久，正氣虧虛，大腸傳導無力，無以推動糟粕排出體外；其次，因腸中有形之腫塊形成或無形之邪與有形之糟粕相互搏結，阻塞或壓迫腸道，致使腸中氣機阻滯，最終導致腑氣不通，形成梗阻?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿”，故治療當“以通為用”，并結合婦科惡性腫瘤相關腸梗阻患者“正虛邪實”的特點，在“攻下通腑”的基礎上要兼以扶正?；诖?，廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院腫瘤科以“行氣通腑、解毒化瘀”為治療原則自擬復方積雪草灌腸劑[15]，在通腑基礎上兼顧晚期腫瘤患者正氣虧虛之本，協(xié)同西醫(yī)治療，從而提高了臨床療效，改善了患者生活質(zhì)量。

復方積雪草灌腸劑中，積雪草[16-17]味苦、辛，性寒，歸肺、脾、腎、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、活血止血、解毒消腫之功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載積雪草“主大熱”，《本草拾遺》中記載積雪草“主暴熱，小兒丹毒寒熱，腹內(nèi)結氣”，《四川中藥志》中指出積雪草“治肺熱咳嗽，消癭瘤，涂癰瘡腫毒，消食積飽脹”，可治療濕熱瘀毒結聚所致的各種疾病?，F(xiàn)代藥理學研究[18]發(fā)現(xiàn)，積雪草具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及促進組織修復的功效。五爪龍味辛、甘，性平，可健脾益氣、化濕舒筋，國醫(yī)大師鄧鐵濤曾指出此藥藥性溫和，益氣而不生火，補氣又不提氣，尤其適用于虛不受補的患者，更適合嶺南多濕之地，被譽為“南芪”[19]；與積雪草相伍治療婦科惡性腫瘤相關腸梗阻，可益氣通腑、解毒祛濕，祛邪而不傷正。當歸被譽為“血家圣藥”，擅補婦人之精血，且補而不滯，又可潤腸通便，與五爪龍相伍，氣血雙補，扶正以通便。敗醬草[20]入大腸、肝經(jīng)，可清熱解毒、散瘀排膿，現(xiàn)代研究表明其含有多種黃酮類化合物，與積雪草配合使用可以增強其抗炎、抗腫瘤之功效?？鄥⑶鍩峤舛?，逐水除癰。金銀花甘寒清熱而不傷胃，芳香透達又可祛邪，既能宣散風熱，還善清解血毒，與苦參相伍加強清熱解毒之功。大黃最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有泄下攻積、逐瘀通經(jīng)等功效，現(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)其可以降低毛細血管通透性，影響局部微循環(huán)，可起到消炎止血的功效[21]。全方祛邪之中兼有益氣、補血，正邪兼顧，使邪去而不傷正；行氣通腑，以通為要；清透相和，兼顧表里；兼以活血化瘀，使病久之邪無以結聚；諸藥合用，共奏行氣通腑、解毒化瘀之功效。且中藥灌腸在治療婦科惡性腫瘤相關腸梗阻中具有明顯優(yōu)勢，操作簡單，是一種安全有效的綠色治療方案，可直接通過腸黏膜吸收，避免了藥物口服的首關效應，提高了生物利用度[22]。其次，通過直腸給藥，可以使藥物直達病所，刺激腸壁；同時，中藥還可以作為潤滑劑，促進糞便排出。

綜上所述，從本研究的療效來看，治療6 d后，治療組患者的臨床療效和生活質(zhì)量改善療效的總有效率分別為76.7%（23/30）、90.0%（27/30），對照組分別為50.0%（15/30）、63.3%（19/30）；組間比較，治療組的臨床療效和和生活質(zhì)量改善療效均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示在使用常規(guī)西醫(yī)治療的基礎之上聯(lián)合復方積雪草灌腸劑灌腸治療，可以明顯改善婦科惡性腫瘤相關腸梗阻患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。然而，本研究仍存在樣本量偏少、研究地域較為局限的問題，有待后續(xù)進行大樣本、多中心的臨床對照研究，并更深入地開展實驗研究以明確其作用機制。