華蟾素對肺癌患者免疫功能及血清腫瘤標志物的影響研究

孫晨，汪碩敏，夏云紅

（安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院，安徽合肥 230000）

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)病率高達80%。近年來隨著空氣質(zhì)量的改變，肺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢，對各國人民的身體健康造成了嚴重影響[1-3]。手術是治療肺癌的最佳選擇，但是由于肺癌發(fā)病早期僅表現(xiàn)為輕微咳嗽等癥狀，對患者無明顯影響，往往不能得到足夠重視，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，失去手術治療的最佳時機，只能依靠內(nèi)科治療方法維持生命[4-5]。吉西他濱聯(lián)合順鉑是治療肺癌較有效的化療方案，但長期治療患者會出現(xiàn)耐藥而導致療效下降，同時副作用增大，對患者的免疫功能造成較大影響。華蟾素為一種中成藥，可有效抑制腫瘤生長，改善患者免疫功能，在肺癌等惡性腫瘤的治療中具有一定療效[6-7]?；诖?，本研究采用華蟾素聯(lián)合常規(guī)化療對NSCLC患者進行治療，旨在探討NSCLC的更佳治療方案，為臨床治療NSCLC提供可靠依據(jù)?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年9月至2020年8月安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腫瘤科收治的97例NSCLC患者為研究對象。按病理類型和TNM分期，采用分層隨機方法，將患者隨機分為對照組48例和觀察組49例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①經(jīng)臨床、影像學和病理學檢查確診為中晚期NSCLC；②預計生存期＞6個月；③Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS）＞60分；④意識清醒，愿意配合研究的患者。

1.2.2 排除標準 ①合并有其他腫瘤的患者；②其他臟器嚴重功能不全的患者；③預計生存期＜6個月的患者；④不愿意接受化療方案治療的患者；⑤溝通障礙，無法配合研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予常規(guī)化療。①吉西他濱（江蘇豪森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030104）+0.9%生理鹽水靜脈滴注，劑量為1 000 mg/m2，治療時間為療程的第1天和第8天，60 min內(nèi)滴注完畢；順鉑（江蘇豪森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040813）+0.9%生理鹽水靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，治療時間為療程的第1天和第3天。1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.3.2 觀察組 在對照組常規(guī)化療的基礎上加用華蟾素治療。用法：華蟾素（安徽華潤金蟾藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z34020274）口服，服用時間為療程的第1天和第14天，服用劑量為每次0.75 g，每日3次，于餐后溫開水送服。1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標及療效評價

1.4.1 臨床療效 根據(jù)實體瘤療效評價標準對患者療效進行評估?；颊吣[瘤病灶完全消失，且時間能夠持續(xù)4周以上，評為完全緩解（CR）；患者腫瘤最大直徑與治療開始時相比減少＞30%，且時間能夠持續(xù)4周以上，評為部分緩解（PR）；患者腫瘤最大直徑與治療開始時相比減少＜30%，評為疾病穩(wěn)定（SD）；患者腫瘤最大直徑與治療開始時相比增加＞20%或出現(xiàn)新的病灶，評為疾病進展（PD）。其中，CR、PR患者評為治療有效。

1.4.2 免疫功能 采集患者空腹靜脈血，將血清分離，使用流式細胞儀檢測血清中T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平。觀察2組患者治療前和治療3個月后血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平的變化情況。

1.4.3 血清腫瘤標志物 包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進行檢測。觀察2組患者治療前和治療3個月后血清NSE、MMP-9等腫瘤標志物的變化情況。

1.4.4 不良反應 根據(jù)抗腫瘤藥物不良反應評估標準進行評估，共分為4級，其中Ⅳ級最嚴重。觀察2組患者的惡心、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常等不良反應發(fā)生情況。

1.4.5 預后情況 所有患者均隨訪24個月，觀察2組患者的2年生存率。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組49例患者中，男27例，女22例；年齡34～72歲，平均（51.36±8.21）歲；病理類型：腺癌35例，鱗癌14例；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期l6例。對照組48例患者中，男25例，女23例；年齡36～74歲，平均（51.84±8.42）歲；病理類型：腺癌37例，鱗癌11例；TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期13例。2組患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為77.55%（38/49），對照組為56.25%（27/48），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of patients with non-smallcelllung cancer [例（%）]

2.3 2組患者治療前后免疫功能指標比較表2結果顯示：治療前，2組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，觀察組患者血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平均較治療前升高（P＜0.05），而對照組患者均無明顯變化（P＞0.05）；組間比較，觀察組對血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清T淋巴細胞亞群比較Table 2 Comparison of serum levels of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment （±s，%）

表2 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清T淋巴細胞亞群比較Table 2 Comparison of serum levels of T lymphocyte subsets in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment （±s，%）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療3個月后比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例49 48 CD3+治療前52.14±4.38 52.26±4.41 0.718 0.647治療3個月后54.48±5.73①②51.43±5.57 5.328 0.026 CD4+治療前35.72±4.26 35.74±4.32 0.647 0.513治療3個月后42.28±5.57①②36.03±5.72 5.764 0.013 CD8+治療前36.24±4.31 36.36±4.27 0.476 0.352治療3個月后38.47±4.48①③35.25±4.01 5.042 0.003

2.4 2組患者治療前后血清腫瘤標志物比較表3結果顯示：治療前，2組患者血清NSE、MMP-9等腫瘤標志物比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3個月后，2組患者血清NSE、MMP-9水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清NSE、MMP-9水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標志物比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment（±s）

表3 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療前后血清腫瘤標志物比較Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers in the two groups of patients with non-small celllung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療3個月后比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例49 48 NSE/（μg·L-1）治療前51.33±12.15 51.35±12.18 0.538 0 0.541 6治療3個月后17.18±4.93①②26.32±6.85①8.654 0.000 MMP-9/（ng·L-1）治療前314.27±13.25 314.36±12.87 0.612 0.435治療3個月后231.28±9.42①②290.74±10.18①9.528 0.000

2.5 2組患者不良反應發(fā)生率比較表4結果顯示：治療過程中，患者的不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級為主，其中，2組患者的惡心、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而2組患者的白細胞減少發(fā)生率比較，觀察組[12.24%（6/49）]明顯低于對照組[29.17%（14/48）]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組非小細胞肺癌（NSCLC）患者不良反應發(fā)生率比較Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients with non-smallcelllung cancer [例（%）]

2.6 2組患者預后情況比較隨訪24個月，觀察組患者的2年生存例數(shù)為25例，占52.08%；對照組患者的2年生存例數(shù)為19例，占38.78%；組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.280，P＞0.05）。

3 討論

晚期肺癌患者的治療方法以內(nèi)科化療等為主，其中作為治療NSCLC的標準方案的鉑類藥物是一種金屬化合物，對細胞周期的不同時相均有影響，可通過影響細胞DNA嘧啶及堿基的形成，損傷細胞膜結構，從而起到抑制腫瘤生長的作用[8-11]。吉西他濱作為一種新型的胞嘧啶核苷衍生物，注射入人體后，可產(chǎn)生磷酸鹽類，進而抑制腫瘤細胞DNA合成，降低腫瘤細胞中脫氧核苷酸三磷酸酯含量。順鉑聯(lián)合吉西他濱對肺癌的治療效果獲得臨床普遍認可，但是對患者副作用較大，且對患者免疫功能造成較大損害，是提高肺癌療效的一個障礙[12-13]。華蟾素是干蟾皮中的一種成分，主要由蟾蜍苷元與華蟾蜍精組成，具有較好的抑制腫瘤細胞增殖效果，并可有效調(diào)節(jié)患者免疫功能，減少患者不良反應發(fā)生率，在肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤的治療中療效較佳[14-16]。

本研究采用華蟾素聯(lián)合常規(guī)化療方案對中晚期NSCLC患者進行治療，結果顯示，治療3個月后，觀察組的總有效率為77.55%（38/49），對照組為56.25%（27/48），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時，觀察組對血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD8+水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示華蟾素可有效促進順鉑和吉西他濱對肺癌的抑制作用，3者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。分析原因，可能是由于華蟾素本身對腫瘤具有一定的抑制作用；另外，華蟾素對患者免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，從而促進了對NSCLC的抑制作用。

在腫瘤標志物方面，本研究結果顯示，治療3個月后，2組患者血清NSE、MMP-9水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清NSE、MMP-9水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示華蟾素可有效降低NSCLC患者體內(nèi)的腫瘤標志物水平，使患者體內(nèi)腫瘤的細胞增殖能力、侵襲能力降低。與其他研究[3，5，10]相比，均顯示了華蟾素對腫瘤具有較好的抑制作用。

在不良反應方面，本研究結果顯示，治療過程中，2組患者的不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級為主，其中，觀察組的白細胞減少發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示華蟾素可降低化療對NSCLC患者免疫功能的損傷，故患者體內(nèi)的白細胞水平較高，機體免疫力較強。

在預后方面，本研究結果顯示，經(jīng)隨訪24個月，觀察組患者的2年生存例數(shù)為25例，占52.08%；對照組患者的2年生存例數(shù)為19例，占38.78%，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示使用華蟾素后患者預后獲得一定改善，但是尚未顯示出顯著性差異，這可能與病例選擇較少、隨訪時間較短等有關。為給臨床NSCLC提供更多可靠的治療方案，我們今后將會從病例數(shù)量、研究細節(jié)、研究深度等方面，完善研究方案，進而為華蟾素對NSCLC的治療提供更多可靠的依據(jù)。

綜上所述，華蟾素能夠提高NSCLC患者臨床療效，改善患者免疫功能，降低患者血清腫瘤標志物水平，減少患者不良反應發(fā)生率，改善患者預后。