淺析非酒精性脂肪肝供肝對小兒活體肝移植術后預后的影響

楊太華，薛峰（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科，上海 200127）

近年來，隨著生活水平和對病毒性肝炎疫苗接種意識的提高，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已經取代病毒性肝炎（例如乙型病毒性肝炎）成為我國慢性肝病的最主要的來源。據估計，全球約25%的人患有NAFLD，其中15%～25%的NAFLD 患者會發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）［1］。NAFLD人群擴大促使小兒活體肝移植供肝中非酒精性脂肪肝供肝的比例逐年上升。因此，進行術前供肝脂肪變的評估，確定非酒精性脂肪肝供肝用于小兒活體肝移植的適應證是提高患兒肝移植預后的重大臨床課題之一。

目前尚未有國際性關于小兒活體肝移植脂肪肝供肝適用標準的專家共識，我們可以借鑒成人肝移植在非酒精性脂肪肝供肝的評價標準。歐洲肝臟協(xié)會關于成人活體肝移植的專家共識中指出：小泡性脂肪變和輕度大泡性脂肪變供肝可以用于肝移植。在選擇合適的供-受體進行匹配的條件下，中度大泡性脂肪變供肝也可以產生可以接受的移植預后結果。重度大泡性脂肪變供肝因為具有明顯的可導致移植物無功能和病死率的上升，所以一般不推薦用于肝移植（證據等級：Ⅱ-2）［2］。Chu 等［3］在總結了涉及脂肪肝供肝的臨床研究后指出：中-重度脂肪肝供肝均有導致移植物功能降低的風險。其中中度脂肪肝供肝（30%＜脂肪變性＜60%）會導致移植物存活率下降，重度脂肪肝供肝（脂肪變性＞60%）不但會導致移植物存活率下降，還會導致術后原發(fā)性移植物無功能（primary non function， PNF）和移植物早期功能失調（impaired primary function， IPF）［3］。但Wong 等［4］進行的一項從1991 年至2013 年的臨床回顧性分析中提示，重度脂肪肝供肝（脂肪變＞60%）組與對照組相比早期移植物無功能發(fā)生率無顯著差異，兩組均無患者發(fā)展為PNF。重度脂肪肝供肝組1 年和3 年術后生存率與對照組相比也沒有明顯差異。Zhang 等［5］進行的一項Meta 分析顯示，中重度脂肪肝供肝會導致更高比例的PNF 和早期移植物無功能的發(fā)生，但無顯著移植物和移植患者生存率的差異。Altshuler 等［6］總結了2004 年至2020 年共計12 569 例無大泡性脂肪變（＜5%），16 140 例輕度脂肪變（5%～29%）和2 747 例中重度大泡性脂肪變（≥30%）供肝的預后分析。首先，與傾向評分匹配系統(tǒng)（propensity score-matched， PSM）中本身無NASH但接受了脂肪肝供肝的受體相比，本身是NASH 的受體并無移植物和患者生存率的差異。然后，在NASH受體內部，與接受＜30%的脂肪變供肝相比，接受≥30%脂肪變供肝的患者與術后早期移植物生存率的降低相關：30 d 生存率，93.32%比96.54% （P ＝0.02）；1 年生存率，84.53%比88.99%（P ＝0.05）。但5 年和10 年后移植物存活率無明顯差異。大泡性脂肪肝供肝可以在NASH 和無NASH 的受體中通過謹慎的選擇性匹配以獲得滿意的術后終點。在控制了諸多混雜因素的情況下，本身是NASH 的受體代謝微環(huán)境并未對患者的預后產生明顯的影響。

針對非酒精性脂肪肝供肝，兩項研究表明術前減重可使成人活體肝移植術后預后無明顯差異［7-8］。Fujii 等［7］通過對比脂肪肝供肝減重后與正常供肝活體肝移植后預后指標分析指出：減重組與正常供肝組早期移植物功能無差異〔最高丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為（189.6±94.7）U/L 比（196.8±57.4） U/L；最高總膽紅素為（2.2±1.1） mg/dl比（1.7±0.5） mg/dl〕，總體3 個月內生存率均為100%。Chung 等［8］研究也指出脂肪肝供肝減重后與正常供肝組早期移植物功能無差異，移植物生存率無差異。

日本學者Irie 等［9］在近期進行了一項中重度脂肪肝供肝對小兒活體肝移植術后影響的分析。該研究對12 例接受了中重度大泡性脂肪變的患兒進行了活體肝移植預后追蹤分析。在12 例患兒中，7 例原發(fā)病為膽道閉鎖，3 例為急性肝損傷，1 例為I 型糖原累積癥，1 例為原發(fā)性硬化性膽管炎?；純耗挲g中位數為11 個月，供體年齡平均為35.5 歲。在移植時通過楔形切除術獲得0 h 對比組病理活檢標本，隨后進行了HE 染色和油紅染色。在移植后4 ～105 d 等不同時間選取了患兒的術后1 ～3 次病理活檢組織并進行了HE 染色。通過對比0 h 和移植術后病理活檢脂肪變性程度，課題組發(fā)現12 例接受活體肝移植的患兒中有11 例脂肪變程度很快在術后得到改善。其中有1 例患兒在實行了活體肝移植術后22 d 后顯示具有60%大泡性脂肪變，與供肝相比并無明顯改善。但該患兒并無明顯生存率差異，6 年后仍存活良好?？傮w來看，接受了中重度大泡性脂肪肝供肝的患兒術后生存率均較好，供肝脂肪變水平在小兒活體肝移植術后得到大大改善。在進一步的長期門診隨訪中，2 例患兒被診斷為T 細胞介導的免疫排斥反應和移植肝失功能。另外，有2 例患兒分別在2 年和10 年后被發(fā)現有供體特異性抗體的產生。該研究是在小兒活體肝移植領域僅有的一項針對脂肪肝供肝對小兒術后預后影響的分析。但該研究僅有12 項患者，并且沒有針對移植后肝功能等指標進行分析，尚缺乏非酒精性脂肪肝供肝對患兒術后全面的預后影響分析。

我國目前尚未有針對小兒脂肪肝供肝對兒童活體肝移植術后預后的臨床研究。在我國最新的小兒肝移植圍術期管理專家共識中提出：輕度脂肪肝（脂肪變性＜30%）供者供肝是安全的，中、重度脂肪肝供者應減脂后再進行供肝評估，必要時應行肝穿活檢明確脂肪變性程度（證據等級：中；推薦等級：一般性推薦）［10］。該推薦意見所參考文獻同樣來源于成人活體肝移植經驗［11］。以國內單/多中心為主的小兒活體肝移植系統(tǒng)性臨床研究可以進一步提供更為精確的證據。筆者對所在中心2019 年4 月至2021 年3 月近2 年約800 例小兒活體肝移植的供體進行了回顧性分析。利用肝臟/脾臟比值初步篩選后，共有＞100 例供體肝臟/脾臟CT 比值提示有脂肪肝（肝臟/脾臟CT比值＞1 為正常肝臟；CT 比值≥0.7 且≤1 為輕度脂肪肝；CT 比值＜0.7 為中重度脂肪肝）。進一步對肝臟/脾臟CT 比值異常供體進行病理組織HE 染色并進行了雙盲評分，僅有約30 例供體具有不同程度脂肪肝變性（圖1）。該結果表明肝臟/脾臟CT 比值只能作為脂肪肝初步篩選的指標，脂肪肝供肝的確定需要以肝臟病理活檢作為“金標準”。進一步對脂肪肝供肝和非脂肪肝供肝的術后生存率分析顯示，輕中度非酒精性脂肪肝供肝對小兒活體肝移植術后1 年生存率無顯著性影響（數據未展示）。進一步的移植術后移植物功能和更長期的生存率研究仍在進行中。

圖1 肝臟/脾臟CT 比值篩選后的供肝HE 染色

借鑒成人活體肝移植脂肪肝供肝的分析，并結合有限的小兒活體肝移植脂肪肝供肝的經驗［12-14］，我們可以初步判斷：輕度脂肪肝供肝對患兒肝移植術后無明顯影響，中重度脂肪肝供肝對小兒活體肝移植預后的影響需要進一步的大樣本臨床驗證。進一步的更為詳細地針對小兒活體肝移植術后短期和長期肝功能以及并發(fā)癥的監(jiān)測有助于為供體評估提供較為有力的臨床證據。此外，針對中重度脂肪肝供肝進行術前減重研究也可以為脂肪肝供肝提供一種較為有效的提高小兒活體肝移植預后的手段。