人表皮生長因子受體-2 陰性Luminal B 型乳腺癌臨床病理學(xué)與超聲圖像特征相關(guān)性研究

于 巖， 曹軍英， 于 馨， 柳 曦

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 超聲診斷科，遼寧 沈陽110016

近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，是全球女性最常見的癌癥之一[1-3]。 根據(jù)分子分型標(biāo)準(zhǔn)可將乳腺癌分為4 種亞型:Luminal A 型、Luminal B 型、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)過表達(dá)型及三陰性乳腺癌。 其中，Luminal B 型乳腺癌是包括一大類預(yù)后不良指標(biāo)的激素受體陽性的乳腺癌。 HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌是一組異質(zhì)性群體。 有研究報道，不同分子分型的乳腺癌其超聲征象具有一定的差異性，且超聲能夠在一定程度上觀察乳腺癌部分生物學(xué)特性的改變[4]。 本研究通過分析HER-2陰性Luminal B 型乳腺癌患者臨床病理特征和超聲征象之間的差異，旨在為臨床治療提供一定依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2020 年12 月至2021 年11 月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行乳腺癌手術(shù)的118 例患者為研究對象。 所有患者均為女性；年齡33 ~76 歲，平均年齡(54.34 ±10.82)歲；于本院手術(shù)并獲得相關(guān)病理結(jié)果，均為HER-2 陰性；術(shù)前均未行放化療；HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌73 例(61.9%)，Luminal A 型乳腺癌19 例(16.1%)，三陰性乳腺癌26 例(22.0%)。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。 所有研究對象均知情同意。

1.2 儀器及方法 使用GE Logiq E9 型超聲診斷儀，線陣探頭，頻率9 ~15 MHz，乳腺模式。 由經(jīng)驗豐富的2 位超聲醫(yī)師共同觀察并記錄腫瘤的邊界、形態(tài)、內(nèi)部回聲、縱橫比、血流情況、腫物最大直徑、內(nèi)部鈣化、毛刺蟹足征情況，同時掃查腋窩淋巴結(jié)，最后由1 位經(jīng)驗豐富且資歷較高的超聲醫(yī)師對以上結(jié)果進行驗證并判定。

1.3 乳腺癌分子分型、病理分級及分組 采用免疫組化Envision 法檢測病理標(biāo)本雌激素受體(estrogenreceptor，ER)和孕激素受體(progestogen receptor，PR)表達(dá)情況，采用免疫組化法和熒光原位雜交法檢測HER-2 的表達(dá)情況。 根據(jù)2013 年St gallen國際乳腺癌治療專家共識[5]，將乳腺癌分為4 個亞型:Luminal A 型，ER 和PR( ＋)、HER-2( -)、Ki-67 低表達(dá)(指數(shù)＜14%)；Luminal B 型，ER 和/或PR( ＋)、HER-2( -)、Ki-67 高表達(dá)(指數(shù)≥14%)；HER-2 過表達(dá)型，ER 和PR( -)、HER-2( ＋)；三陰性，ER 和PR( -)、HER-2( -)。 HER-2 的評判標(biāo)準(zhǔn)參照《乳腺癌HER-2 檢測指南(2014 版)》[6]。根據(jù)Ki-67 及PR 的表達(dá)指數(shù)將HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌患者分為3 組，Luminal B1 組(n ＝41):Ki-67≥14% 且PR ≥20%；Luminal B2 組(n ＝20):PR ＜20%且Ki-67≥14%；Luminal B3 組(n ＝12):PR ＜20%且Ki-67 ＜14%。 病理分級采用Elston-Ellis 分級法，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。 計數(shù)資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。 以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組HER-2 陰性乳腺癌腫物臨床病理特征及超聲征象表現(xiàn)比較 3 組HER-2 陰性乳腺癌腫物的邊界、形態(tài)、血流情況、毛刺蟹足征及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。HER-2陰性Luminal B 型與Luminal A 型乳腺癌腫物的所有征象比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。 HER-2 陰性Luminal B 型與三陰性乳腺癌腫物的邊界、形態(tài)、血流情況、毛刺蟹足征及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 3 組HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌腫物臨床病理特征及超聲征象表現(xiàn)比較 3 組HER-2陰性Luminal B 型乳腺癌的內(nèi)部鈣化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，Luminal B2 組轉(zhuǎn)移率最高，其次是Luminal B1 組，Luminal B3 組最低；其中，Luminal B2 組與Luminal B3 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 在鈣化方面，Luminal B1 組及Luminal B2 組內(nèi)部鈣化率高于Luminal B3 組，其中，Luminal B1 組與Luminal B3 組內(nèi)部鈣化情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。 見表2。Luminal A 只與Luminal B2 病理分型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

表1 3 組HER-2 陰性乳腺癌腫物臨床病理特征和超聲征象表現(xiàn)比較/例(百分率/%)

3 討論

乳腺癌是一類分子水平高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，包括不同生物學(xué)特點的亞型，而免疫組化指標(biāo)的表達(dá)及其與超聲特征的相關(guān)性則可作為預(yù)測乳腺癌類型的補充。 Luminal B 型乳腺癌在浸潤性導(dǎo)管癌所占的比例較高，尤其是HER-2 陰性Luminal B 型[7]。 本研究通過分析HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌患者臨床病理特征和超聲征象之間的差異，分析HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的特征。

本研究結(jié)果中，HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌與Luminal A 型乳腺癌的各種征象比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，這提示，Luminal A 型與HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的差異性并不明顯，在超聲征象上區(qū)分這兩種類型乳腺癌有一定的難度。 但Luminal B 型比Luminal A 型惡性程度更高[8]。 Luminal A 型與HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌3 組分型分別兩兩比較，只有Luminal A 型乳腺癌與Luminal B2 組病理分型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，這可能與各組患者數(shù)量較少有關(guān)，需待以后加大樣本量深入研究。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌與三陰性乳腺癌腫塊的邊界、形態(tài)、血流情況、毛刺蟹足征及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，這表明，HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的超聲征象更傾向于惡性征象。 本研究結(jié)果中，HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的邊界不清、形態(tài)不規(guī)則及毛刺蟹足征的比例明顯高于三陰性乳腺癌，同時，三陰性乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高，與丁通等[8]的研究結(jié)果類似。 三陰性乳腺癌血流豐富的比例明顯高于HER-2 陰性LuminalB 型乳腺癌，與Wojeinski 等[9]、Du 等[10]研究結(jié)果相近。 呂琪等[11]報道，Luminal 型乳腺癌的預(yù)后比三陰性乳腺癌好，三陰性乳腺癌雖侵襲性強、預(yù)后差，但其與良性腫瘤在超聲征象上有很多相似處，而HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌較三陰性乳腺癌則有更多的惡性指征。

表2 3 組HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌腫物臨床病理特征和超聲征象表現(xiàn)比較/例(百分率/%)

本研究根據(jù)Ki-67 及PR 的表達(dá)指數(shù)將HER-2陰性Luminal B 型乳腺癌患者分為3 組，3 個亞組的區(qū)別在于Luminal B1 組與Luminal B2 組Ki-67 為高增殖，Luminal B3 組中Ki-67 為低增殖。 Ki-67 的表達(dá)強度反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增殖程度。 本研究3 組HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的內(nèi)部鈣化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。鈣化被認(rèn)為是惡性征象中的重要指標(biāo)之一，乳腺癌鈣化表現(xiàn)與分子亞型存在相關(guān)性[12-13]。 但關(guān)于Ki-67及PR 的表達(dá)與鈣化是否有關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究較少見。 Ki-67 的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及乳腺癌的惡性程度密切相關(guān)[14-15]。 本研究中，Luminal B1 組的Ki-67 和PR 均為高表達(dá)，Luminal B3 組的Ki-67和PR 均為低表達(dá)，Luminal B1 組的鈣化率明顯高于Luminal B3 組(P ＜0.05)； Luminal B1 和Luminal B2 組的淋巴結(jié)陽性率明顯增高，這兩組的共同特點是Ki-67 高表達(dá)，且Luminal B2 組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于Luminal B3 組(P ＜0.05)，這提示，Ki-67 陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果有顯著性差異[16-17]。

乳腺癌的影像學(xué)特征與腫塊的生物學(xué)指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)性，超聲表現(xiàn)在某種程度上可提示腫瘤的生物學(xué)行為。 本研究存在不足之處，各組患者例數(shù)較少，并且超聲征象也未過多細(xì)分。 隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，以后將增大樣本量，增加多種超聲征象，并將其細(xì)分，更全面地研究HER-2 陰性LuminalB 型乳腺癌。

綜上所述，Luminal A 型與HER-2 陰性Luminal B 型乳腺癌的差異性并不明顯，在超聲征象的區(qū)分上有一定難度；HER-2 陰性Luminal B 型亞型間內(nèi)部鈣化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有統(tǒng)計學(xué)差異；Ki-67 高表達(dá)對乳腺癌預(yù)后是個不利的因素。