乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌超聲表現(xiàn)與雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2、Ki-67 表達(dá)相關(guān)性分析

于 馨， 曹軍英， 金 壯， 蔣 南， 高 越， 里子彧

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 超聲診斷科，遼寧 沈陽110016

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高的腫瘤之一，是癌癥死亡的主要原因[1]，其中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma， IDC) 占 乳 腺 癌 總 數(shù) 的50% ~80%，常與浸潤(rùn)性小葉癌、粘液癌等其他類型癌癥并存[2-3]。 目前，常規(guī)超聲及超聲造影檢查仍是乳腺疾病篩查的首選方案，隨著疾病的發(fā)生、發(fā)展，超聲檢查并不能對(duì)疾病做出完全正確的診斷。 目前，將超聲檢查與分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合用于乳腺癌的早期診斷已得到廣泛關(guān)注。 本研究旨在通過分析IDC 的超聲特征，明確其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及Ki-67 的關(guān)系，為IDC 的早期臨床診斷提供參考依據(jù)。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2018 年1 月至2021 年12 月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的136 例IDC 患者為研究對(duì) 象， 年 齡27 ~ 73 歲， 平 均 年 齡(56.5 ±11.8)歲；腫瘤直徑0.80 ~6.00 cm，平均(3.46 ±1.03)cm。 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且病理相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整；(2)術(shù)前未接受放療、化療或內(nèi)分泌治療；(3)能夠配合完成常規(guī)超聲及超聲造影檢查且圖像質(zhì)量滿意；(4)有較好的依從性。 本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器 使用GE Logip E9 和邁瑞M7 Series 型彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0 ~5.0 MHz。 造影劑使用博萊科公司Sono Vue，主要成分為六氟化硫微泡，規(guī)格為59 mg/支。

1.3 檢查方法

1.3.1 常規(guī)超聲 檢查時(shí)囑患者仰臥位或側(cè)臥位，依據(jù)乳腺四個(gè)象限從多角度行扇形掃查，觀察病灶大小、縱橫比、形態(tài)、邊緣毛刺、暈環(huán)征、微小鈣化、后方回聲、血流信號(hào)，并做好圖像留存和數(shù)據(jù)記錄。

1.3.2 超聲造影 確定觀察病灶后，進(jìn)入諧波造影狀態(tài)，啟動(dòng)實(shí)時(shí)超聲造影模式，實(shí)時(shí)觀察病灶的灌注狀態(tài)和強(qiáng)度變化，記錄病灶的增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)方式及消散時(shí)間，并留存圖像。

1.3.3 ER、PR、HER-2、Ki-67 檢測(cè) 所有接受手術(shù)治療的患者，所取病灶組織嚴(yán)格按操作步驟行免疫組化法檢測(cè)ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) ER 及PR 均為細(xì)胞核著色，高倍鏡下觀察陽性細(xì)胞占比＞1%視為ER 陽性，陽性細(xì)胞占比＞10%視為PR 陽性；HER-2 為細(xì)胞膜著色，( - ~ ＋)為陰性，( ＋＋＋)為陽性，( ＋＋)為弱陽性，需通過熒光原位雜交法進(jìn)一步檢驗(yàn)；Ki-67依據(jù)著色細(xì)胞數(shù)目判斷，著色細(xì)胞數(shù)目≥14%為陽性，著色細(xì)胞數(shù)目＜14%為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。 計(jì)數(shù)資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有暈環(huán)、有微鈣化、后方回聲衰減、高增強(qiáng)、晚消散腫物的ER 高表達(dá)占比分別高于直徑＜2 cm、縱橫比≤1、無毛刺、無暈環(huán)、無微鈣化、后方回聲無衰減、低增強(qiáng)、早消散腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有微鈣化、早增強(qiáng)、晚消散腫物的PR 高表達(dá)占比分別高于直徑＜2 cm、縱橫比≤1、無毛刺、無微鈣化、晚增強(qiáng)、早消散腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 直徑＜2 cm、縱橫比≤1、形態(tài)規(guī)則、有微鈣化、早增強(qiáng)、高增強(qiáng)、晚消散腫物的HER-2 高表達(dá)占比分別高于直徑≥2 cm、縱橫比＞1、形態(tài)不規(guī)則、無微鈣化、晚增強(qiáng)、低增強(qiáng)、早消散腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 直徑＜2 cm、晚增強(qiáng)腫物的Ki-67 高表達(dá)占比分別高于直徑≥2 cm、早增強(qiáng)的腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。 見表1。

3 討論

目前，乳腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，因此無有效的預(yù)防措施，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[4-6]。 隨著精準(zhǔn)化醫(yī)療和個(gè)體化差異治療的實(shí)施，傳統(tǒng)的診察方案已無法滿足日常診療工作需求，常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影與分子生物學(xué)相結(jié)合的診療方式，對(duì)早期乳腺癌的診治及預(yù)判具有重要的 參考價(jià)值[7-8]。

表1 136 例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌常規(guī)超聲及超聲造影征象與ER、PR、HER-2、Ki-67 表達(dá)關(guān)系/例(百分率/%)

乳腺癌的病理標(biāo)記物主要有ER、PR、HER-2、Ki-67。 本研究中，ER、PR 高表達(dá)在常規(guī)超聲及超聲造影中共同表現(xiàn)為直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有微鈣化、晚消散占比較高(P ＜0.05)，說明ER及PR 存在于細(xì)胞核內(nèi)，激素水平升高，通過高表達(dá)使靶向基因轉(zhuǎn)錄，繼而合成新蛋白，增加細(xì)胞的增殖能力[9]，刺激腫物微血管增生，浸潤(rùn)生長(zhǎng)，同時(shí)出現(xiàn)纖維化或中心部壞死[10]，組織強(qiáng)化后消散緩慢。本研究結(jié)果顯示，直徑＜2 cm、縱橫比≤1、形態(tài)規(guī)則、有微鈣化、早增強(qiáng)、高增強(qiáng)、晚消散腫物的HER-2高表達(dá)占比分別高于直徑≥2 cm、縱橫比＞1、形態(tài)不規(guī)則、無微鈣化、晚增強(qiáng)、低增強(qiáng)、早消散腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，說明HER-2 存在于細(xì)胞膜上，隨著表達(dá)的增高，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)速度增快，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。 由于生長(zhǎng)過快，細(xì)胞耗氧量增加，易發(fā)生變性溶解，引起鈣鹽沉積形成微鈣化，惡性程度越高越易形成微鈣化，是評(píng)估乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)[12-13]。 本研究中，直徑＜2 cm、晚增強(qiáng)腫物的Ki-67 高表達(dá)占比分別高于直徑≥2 cm、早增強(qiáng)的腫物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，說明Ki-67 存在于細(xì)胞核基質(zhì)內(nèi)，是腫瘤增殖的標(biāo)記物，反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖活性[10]，故多表現(xiàn)為腫塊較大，生長(zhǎng)迅速，血供豐富，早期可見強(qiáng)化等特點(diǎn)。

同時(shí)，本研究中另有兩點(diǎn)結(jié)果需要說明:(1)超聲檢測(cè)血流信號(hào)與ER、PR、HER-2 及Ki-67 的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但超聲造影卻顯示多數(shù)IDC 以早增強(qiáng)、高增強(qiáng)為主(P ＜0.05)，說明常規(guī)超聲對(duì)于微血管或低流速的血流顯像，有較大的局限性[7]，而超聲造影的造影劑為純血池顯像，可清晰顯示微血管的血流灌注，IDC 為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，需有豐富的血流供應(yīng)。 (2)本研究中僅納入IDC 患者常規(guī)超聲及超聲造影特征與ER、PR、HER-2 陽性患者的相關(guān)性分析，由于該3 項(xiàng)指標(biāo)是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)，治療上更敏感，惡性程度相對(duì)較低，預(yù)后較為理想，是非三陰性乳腺癌[14-15]的特點(diǎn)，通過ER、PR、HER-2 的預(yù)判起到前期診斷、早期治療的作用；而未做ER、PR、HER-2 陰性相關(guān)性分析，即三陰性乳腺癌[15]，也視為本研究的不足之處，有待日后的工作中總結(jié)。

綜上所述，IDC 患者超聲聲像圖特征及造影表現(xiàn)與分子生物學(xué)ER、PR、HER-2、Ki-67 高表達(dá)情況有密切相關(guān)性，各指標(biāo)相結(jié)合可指導(dǎo)臨床治療，對(duì)于預(yù)后的判斷有重要臨床意義，做到乳腺腫瘤的早診斷、早治療。