高白細(xì)胞急性白血病的臨床特點分析

凌慧君，陳趙玲，熊健，阮濤，郝春寧，劉岐煥

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)湖北省十堰國藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院血液風(fēng)濕內(nèi)科，湖北 十堰 442000)

白血病是造血干細(xì)胞異?？寺∫鸬难耗[瘤疾病，其特征在于造血干細(xì)胞祖細(xì)胞在骨髓中過度增殖，預(yù)后各不相同。其中急性白血病是成人最常見的白血病，發(fā)病迅速，且生存期較短，平均生存期僅3個月左右[1]。高白細(xì)胞性急性白血病[初診白細(xì)胞(WBC)計數(shù)≥100×109/L]是急性白血病中的危重癥。白細(xì)胞增多本身增加了血液黏度，除此之外白血病細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘附、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化，進(jìn)一步增加了血液粘稠度，引起血液瘀滯，易出現(xiàn)顱內(nèi)出血、呼吸窘迫等危及生命的并發(fā)癥，增加患者早期死亡風(fēng)險，因此白細(xì)胞增多是引起患者早期死亡的獨立危險因素[2]。除此之外，與高腫瘤負(fù)荷相關(guān)的腫瘤溶解綜合征可致心力衰竭或急性腎損傷，進(jìn)一步增加早期死亡風(fēng)險。據(jù)文獻(xiàn)報導(dǎo)，未經(jīng)積極治療，高白細(xì)胞白血病的1周病死率高達(dá)40%[3]。高白細(xì)胞性急性白血病以急性髓系白血病(acute myeloid-leukemia，AML)多見，成人AML中高白細(xì)胞性急性白血病的發(fā)病率約5%～20%，F(xiàn)AB分型主要為M4、M5型[4]，但白細(xì)胞淤滯發(fā)生的頻率較低。出現(xiàn)瘀滯癥狀的臨界WBC計數(shù)多取決于白血病的類型。如單核細(xì)胞型的AML早期易出現(xiàn)急性呼吸衰竭，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphobiasitic leukemia，ALL)患者則少見急性呼吸衰竭，慢性粒細(xì)胞白血病(ahronic lymphocytic leukemia，CML)患者有白細(xì)胞淤滯癥狀非常罕見，幾乎只發(fā)生在CML的加速期或者急變期[5]。體外研究表明，血液粘度不僅與WBC 計數(shù)相關(guān)，也與細(xì)胞的平均細(xì)胞體積(MCV)相關(guān)。AML的MCV是ALL MCV的2倍，部分解釋了AML較ALL發(fā)生白細(xì)胞瘀滯的概率更高。此外，血液粘度也與單個細(xì)胞的變形能力相關(guān)，成熟細(xì)胞較未成熟細(xì)胞的的變形能力高，因此急性白血病白細(xì)胞淤滯的發(fā)生率更高[5]。綜上，高白細(xì)胞患者易早期出現(xiàn)危機(jī)生命的并發(fā)癥，病死率高，因此臨床上多積極采取有效降白細(xì)胞手段[6]。臨床上多采用血細(xì)胞單采(以下簡稱單采)聯(lián)合羥基脲(HU)降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，已證明是有效治療手段[7]。本文為了研究白細(xì)胞單采聯(lián)合HU治療高白細(xì)胞性急性白血病的臨床特點，觀察其治療效果和不良反應(yīng)。對2017年2月至2021年5月我院收治的52例初診高白細(xì)胞性急性白血病患者病例特點及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進(jìn)行研究，總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2017年2月至2021年5月間于我院診斷并接受治療的52例高白細(xì)胞患者為研究對象?；颊吣挲g介于13～89歲之間，中位年齡56歲，其中男性24例，女性28例。初診時白細(xì)胞101×109/L～195×109/L，平均為135.7885×109/L。ALL 13例、CML急性淋巴細(xì)胞病變6例、AML 33例、按FAB分型、M2型為15例、M18例；M43例、M56例、未分型1例。疾病早期出血有9例，其中口腔粘膜出血5例，皮膚出現(xiàn)瘀點瘀斑2例，彌散血管內(nèi)凝血(DIC) 1例，泌尿系出血1例。52例患者均有不同程度的腫瘤細(xì)胞浸潤癥狀，如骨痛、脾大、淋巴結(jié)腫大、視物模糊，貧血表現(xiàn)：頭暈、乏力等。收集患者資料有：總生存時間(OS)，血常規(guī)，凝血功能，肺部感染、心力衰竭等。

1.2 方法

所有患者均采用德國Freserrus公司生產(chǎn)的COM.TEC血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行白細(xì)胞單采術(shù)，選頸靜脈或兩側(cè)肘正中靜脈進(jìn)行穿刺。單采前對于血紅蛋白(Hb)(<70 g/L)、血小板(PLT)低下(PLT<30×109/L)、凝血功能異常的患者進(jìn)行對癥支持治療，WBC<50×109/L時，改為口服羥基脲(1～5 克/天)，在白細(xì)胞<20×109/L時進(jìn)行化療。以沈悌等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)第4版》進(jìn)行療效評判。采用電話或門診隨訪，2021年5月為末次隨訪時間，OS為初診至死亡時間或末次隨訪時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床數(shù)據(jù)分析

52例患者中，3個月內(nèi)死亡8例，病死率15%，其中有4例患者CR后行造血干細(xì)胞移植，移植后有2例復(fù)發(fā)?；颊咂骄挲g約55歲，年紀(jì)最小為13歲。白細(xì)胞最高為195×109/L。其他臨床數(shù)據(jù)，見表1。

表1 高白細(xì)胞白血病患者的幾種臨床數(shù)據(jù)

對患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行K-M生存分析示D二聚體(P=0.046)、LDH(P=0.017)、年齡(P=0.027)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與初診時紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白及血小板計數(shù)，PT，APTT無明顯相關(guān)；部分K-M生存分析，見圖1。

圖1 K-M生存分析

相關(guān)性分析顯示年齡顯著影響患者的生存時間，而Hb、PLT、凝血功能與生存時間無明顯相關(guān)，見表2。

表2 幾種臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析

通過COX回歸分析對影響患者生存時間影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HF、RF、肺部感染是影響患者生存的獨立危險因素，見表3。

表3 高白細(xì)胞白血病死亡患者危險因素的COX回歸分析

2.2 治療效果分析

表4 兩種降低白細(xì)胞方法治療前后血常規(guī)配對t檢驗

單采+羥基脲組和單采過程中均有不同程度的不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂(低鈣血癥、低鉀血癥)、消化道反應(yīng)等。不良反應(yīng)經(jīng)對癥支持治療后均明顯好轉(zhuǎn)，并未對患者生命產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。

3 討 論

高白細(xì)胞性急性白血病發(fā)病率低，因有死亡率高、并發(fā)癥多的特點，仍然嚴(yán)重威脅患者的生命[8]。本研究中的52例患者中1例于1 w內(nèi)死于重癥感染繼發(fā)的彌散血管內(nèi)凝血(DIC)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭 (P=0.005)、肌酐水平升高 (P=0.028)和乳酸脫氫酶升高 (P=0.021) 是引起患者早期死亡的獨立危險因素?；颊咴缙谒劳龅莫毩⑽ｋU因素有年齡≥65歲(P=0.008)，呼吸衰竭(P=0.018)[9-10]。Bertoli S等人通過研究160名高白細(xì)胞白血病患者發(fā)現(xiàn)(NPM1、FLT3-ITD、MLL-PTD)具有較高的出現(xiàn)頻率，但并未發(fā)現(xiàn)這些突變與預(yù)后明顯相關(guān)[11]。本研究中的52例患者中年齡與生存時間顯著相關(guān)，年齡越大，生存時間越短，心力衰竭、肺部感染、呼吸衰竭是影響患者死亡的獨立危險因素。

根據(jù)文獻(xiàn)報道早期死亡患者中，最常見的死亡原因是出血和感染，其中以顱內(nèi)出血和肺部感染最常見。單采能顯著降低腫瘤負(fù)荷，改善呼吸狀況[12]，顯著降低AML患者的早期死亡風(fēng)險[9]294，但不能降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率[11]4，因此在單采及后續(xù)的治療中嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能，降低出血風(fēng)險[13]。感染可發(fā)生在疾病發(fā)展和治療的任何階段，化療及造血干細(xì)胞移植中發(fā)生侵襲性真菌感染(IFI)是血液系統(tǒng)腫瘤患者的主要死亡原因之一，特別是曲霉屬引起的感染，因此在化療前多經(jīng)驗性使用抗真菌藥，可以幫助挽救一些懷疑患有IFI的感染患者的生命[14]。本研究中發(fā)現(xiàn)單采+羥基脲在顯著降低腫瘤負(fù)荷的同時，對患者的紅細(xì)胞(P=0.017)、血紅蛋白(P<0.001)有顯著影響，但并未增加患者出血風(fēng)險(P=0.174)。有研究表明羥基脲在降低腫瘤負(fù)荷的同時，還可以通過細(xì)胞減少作用降低患者的血液粘度，減少血液瘀滯癥狀的出現(xiàn)[15]。綜上，高白細(xì)胞性急性白血病早期采用單采+羥基脲較單采治療治療效果佳。后續(xù)治療中出現(xiàn)的感染及出血仍是威脅患者生命的重要危險因素，有研究證明早期入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)進(jìn)行積極監(jiān)測，可以減少白細(xì)胞增多相關(guān)并發(fā)癥，延長患者生存時間[16]，而在化療期間因呼吸衰竭或其他嚴(yán)重并發(fā)癥入住ICU治療，其死亡率及緩解率并未得到改善[11]4。早期使用無創(chuàng)通氣可以改善免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者的生存率[2]440-446。對于化療中出現(xiàn)的重度骨髓抑制的患者應(yīng)延長化療周期或者更換化療方案[15]1755-1763，減少因此出現(xiàn)的相關(guān)感染。

高白細(xì)胞性急性白血病具體發(fā)病機(jī)制仍在研究中。高白細(xì)胞患者具有更顯著發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血和腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險，臨床醫(yī)師在治療過程中應(yīng)監(jiān)測這些并發(fā)癥，并及時采取糾正措施和治療。對于有血液瘀滯癥狀的高白細(xì)胞患者，如頭暈頭痛、眼球震顫、視物模糊等，應(yīng)檢查其他可能病因，如肺炎、腦膜炎和腦炎等，檢查應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)具體實施，包括胸部CT、頭部MRI、血培養(yǎng)和腦脊液分析(無禁忌癥)。高白細(xì)胞患者在留取相應(yīng)的微生物學(xué)標(biāo)本后立即開始經(jīng)驗性抗生素治療，無需等待生物學(xué)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果[17]。利尿劑和輸血等可能導(dǎo)致血液粘度增加的治療應(yīng)推遲到白細(xì)胞數(shù)目降低時進(jìn)行。治療高白細(xì)胞性白血病的關(guān)鍵在于積極降低腫瘤負(fù)荷，通過單采+羥基脲治療，可以明顯改善白細(xì)胞瘀滯癥狀[16]217-221，顯著降低早期死亡及危及生命并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的生存質(zhì)量并為進(jìn)一步化療提供支持。