帕瑞昔布鈉對胸腔鏡下肺癌手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果、血清炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

吳瑞陽 韓靈龍 栗付民

胸腔鏡下肺葉切除術(shù)是治療肺癌的有效術(shù)式［1］，其具有切口小、手術(shù)時間短、疼痛輕等優(yōu)勢，但是術(shù)中由于受到單肺機(jī)械通氣時間長、高氣道壓、低氧血癥、手術(shù)應(yīng)激性等多種因素的影響［2］，會激活炎性細(xì)胞，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，也會增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，而增加術(shù)后肺損傷等肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［3］，對患者術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生不利影響。因此在患者圍術(shù)期積極調(diào)控炎癥因子水平，降低氧化應(yīng)激水平顯得尤為重要。帕瑞昔布鈉屬于昔布類鎮(zhèn)痛藥，為環(huán)氧合酶?2（cyclooxygenase?2，COX?2）特異性抑制劑帕瑞昔布的前體，具有抗炎作用。本文分析了帕瑞昔布鈉對胸腔鏡下肺癌手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果、血清炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，旨在為術(shù)后肺損傷等并發(fā)癥的預(yù)防提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究收集了本院2020年8月至2021年7月收治的84 例肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)臨床檢查確診為原發(fā)性肺癌，均擇期進(jìn)行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)，均符合手術(shù)適應(yīng)證；②所有患者1 s用力呼吸容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）超過70%；③所有患者的病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在胸科手術(shù)史或肺部手術(shù)史的患者；②存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、肝損傷、消化道潰瘍的患者；③存在其他部位惡性腫瘤的患者；④存在難以控制高血壓的患者；⑤術(shù)前接受過放化療、免疫抑制藥物治療的患者；⑥對非甾體類抗炎藥物過敏的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各42 例。研究組中男性28 例，女性14 例；年齡平均（62.25±3.34）歲；BMI 平均為（24.42±1.80）kg/m2；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級［4］：Ⅱ級患者29 例，Ⅲ級患者13 例；病變位置：左側(cè)24 例，右側(cè)18 例；肺癌分期［5］：Ⅰ期16例，Ⅱ期26 例。對照組中男性26 例，女性16 例；年齡平均（63.18±2.27）歲；BMI 平均為（24.36±1.72）kg/m2；ASA 分級［4］：Ⅱ級28 例，Ⅲ級14 例；病變位置：左側(cè)22 例，右側(cè)20 例；肺癌分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期27 例。兩組患者性別、年齡、病變位置、肺癌分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所有研究對象均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并且研究內(nèi)容經(jīng)單位所在醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者在術(shù)前禁食12 h，禁飲4 h。在進(jìn)入至手術(shù)室后，開啟心電監(jiān)護(hù)儀和建立靜脈通路，密切監(jiān)測患者的生命體征。研究組分別在麻醉誘導(dǎo)前20 min 及術(shù)后12 h 靜脈推注帕瑞昔布鈉，嚴(yán)格按藥品說明的推薦劑量給藥，常規(guī)劑量為40 mg，對于體重低于50 kg 的老年患者劑量為20 mg。對照組分別在麻醉誘導(dǎo)前20 min 及術(shù)后12 h 靜脈推注同容量生理鹽水。胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中靜脈滴注依托咪酯0.3 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，將雙腔支氣管導(dǎo)管插入，雙肺隔離術(shù)后將氣管導(dǎo)管固定，與麻醉機(jī)相連接進(jìn)行機(jī)械通氣，根據(jù)患者的實際情況設(shè)置氧流量、氧濃度等參數(shù)。麻醉維持：每小時持續(xù)靜脈泵入丙泊酚3～6 mg/kg，切皮前追加舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨4～6 mg 間斷靜注，將腦電雙頻指數(shù)（BIS）控制在40～60。術(shù)后兩組患者均采用舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛，負(fù)荷量、按壓單次給藥量分別為1 mL、1 mL，持續(xù)輸注速度、鎖定時間依次為2 mL/h、15 min。

1.3 評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄手術(shù)時間、術(shù)中出血量、單肺通氣時間、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。分別于術(shù)后2、6、12、24 h 采用視覺模擬評分法（visual an?alogue scale，VAS）［6］評估疼痛程度，10 分制，0 分表示無痛，輕度疼痛為1～3 分，中度疼痛為4～6 分，重度疼痛為7～10 分，分值與疼痛程度呈正相關(guān)。分別于麻醉誘導(dǎo)開始即刻（T0）、術(shù)畢（T1）及術(shù)后12 h（T2）、24 h（T3）采集患者頸內(nèi)靜脈血5 mL，使用放射免疫法對腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α），白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）水平進(jìn)行檢查；另外，分別于T0、單肺通氣后1 h及2 h、恢復(fù)雙肺通氣后1 h 采集患者頸內(nèi)靜脈血5 mL，用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（superoxide Dismutase，SOD）水平，用硫酸巴比妥比色法檢測丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料均符合正態(tài)分布，用（）描述，兩組不同時間點比較采用兩因素重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，組內(nèi)比較行配對t檢驗，兩組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較行χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)及VAS 評分比較

研究組鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)［（3.21±1.26）次］明顯少于對照組［（4.62±1.71）次］，兩組患者術(shù)后VAS評分均呈現(xiàn)先升高后降低趨勢，組間和時間對VAS 評分的影響均存在交互作用，研究組患者術(shù)后不同時間點的VAS 評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌患者的VAS 評分比較（±s）Table 1 Comparison of VAS score between the two groups of lung cancer patients（±s）

表1 兩組肺癌患者的VAS 評分比較（±s）Table 1 Comparison of VAS score between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組術(shù)后2 h 比較，aP<0.05；與同組術(shù)后6 h 比較，bP<0.05；與同組術(shù)后12 h 比較，cP<0.05。

指標(biāo)VAS評分(分)組別對照組研究組t 值P 值n 42 42術(shù)后2 h 3.36±1.61 2.43±1.14 3.055 0.003術(shù)后6 h 3.57±1.37a 2.62±1.11a 3.492<0.001術(shù)后12 h 3.53±1.25ab 2.55±1.06ab 3.875<0.001術(shù)后24 h 3.14±1.07abc 2.00±0.83abc 5.456<0.001

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組患者血清TNF?α、IL?6 均呈先升高后降低趨勢，組間和時間對TNF?α、IL?6 的影響均存在交互作用，研究組T1、T2、T3 時血清各指標(biāo)水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組肺癌患者的血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups of lung cancer patients（±s）

表2 兩組肺癌患者的血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組T0 時比較，aP<0.05；與同組T1 時比較，bP<0.05；與同組T2 時比較，cP<0.05。

指標(biāo)TNF?α(pg/mL)IL?6(pg/mL)組別對照組研究組t 值P 值對照組研究組t 值P 值n 42 42 42 42 T0 55.36±7.02 56.28±6.37 0.629 0.531 2.91±0.42 2.97±0.53 0.575 0.567 T1 221.05±24.37a 122.52±16.83a 21.560<0.001 13.46±2.16a 6.42±0.95a 19.335<0.001 T2 278.53±34.46ab 143.85±24.64ab 20.604<0.001 15.15±3.07ab 8.12±0.82ab 14.338<0.001 T3 203.79±31.38abc 102.73±21.52abc 17.213<0.001 10.21±1.96abc 5.05±0.72abc 16.015<0.001

2.3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)

兩組患者血清SOD 均呈先降低后增高趨勢，MDA 呈先升高后降低趨勢，組間和時間對SOD、MDA 的影響均存在交互作用，研究組單肺通氣后2 h、恢復(fù)雙肺通氣后1 h 時SOD 明顯高于對照組，而單肺通氣后1 h 和2 h、恢復(fù)雙肺通氣后1 h 時MDA 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組肺癌患者的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of lung cancer patients（±s）

表3 兩組肺癌患者的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組T0 時比較，aP<0.05；與同組單肺通氣后1 h 比較，bP<0.05；與同組單肺通氣后2 h 比較，cP<0.05。

指標(biāo)SOD（U/mL）MDA（nmol/mL）組別對照組研究組t 值P 值對照組研究組t 值P 值n 42 42 42 42 T0 70.68±19.51 71.25±20.67 0.130 0.897 3.34±0.48 3.45±0.43 1.106 0.272單肺通氣后1 h 55.23±14.34a 54.71±15.86a 0.158 0.875 5.22±0.65a 4.67±0.61a 3.999<0.001單肺通氣后2 h 44.69±13.87ab 56.64±14.22a 3.899<0.001 5.71±0.68ab 4.48±0.73a 7.990<0.001恢復(fù)雙肺通氣后1 h 56.27±15.07ac 62.78±14.36abc 2.027 0.046 5.12±0.73ac 4.33±0.81ab 4.695<0.001

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者術(shù)后肺部各并發(fā)癥發(fā)生率及總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組肺癌患者的并發(fā)癥發(fā)生情況［n（%）］Table 4 Incidence of complications in patients with lung cancer［n（%）］

3 討論

帕瑞昔布鈉臨床上一般用于中度和重度手術(shù)后的急性疼痛的治療，有研究證實其具有阻斷痛覺過敏、改善免疫反應(yīng)、降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生率、減少術(shù)后阿片類藥物的總消耗量等作用，有助于患者術(shù)后快速康復(fù)［7］。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)之后帕瑞昔布會代謝為伐地昔布，對COX?2進(jìn)行抑制，對花生四烯酸合成前列腺素進(jìn)行阻止，進(jìn)而可減輕炎癥反應(yīng)，充分發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛效果［8］。本研究發(fā)現(xiàn)與給予生理鹽水的對照組相比，研究組患者的舒芬太尼用量更少，VAS 評分明顯下降，提示帕瑞昔布鈉可對痛覺敏感化進(jìn)行抑制［9］，提高鎮(zhèn)痛效果，并可適當(dāng)減少舒芬太尼用量，從而降低其導(dǎo)致呼吸抑制的潛在風(fēng)險。TNF?α 在炎癥早期便可檢出，其會促進(jìn)IL?6 等炎性因子的釋放［10］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血清TNF?α、IL?6 在麻醉誘導(dǎo)開始即刻、術(shù)畢及術(shù)后12 h、24 h 均以術(shù)后12 h 為峰值呈先升高后降低趨勢，且研究組術(shù)畢及術(shù)后12 h、24 h各指標(biāo)水平明顯低于對照組。提示患者由于手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛等因素影響存在機(jī)體炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，可能在術(shù)后12 h 開始逐漸減弱，且帕瑞昔布鈉能有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，與呂帥國等［11］的研究結(jié)論基本一致。

單肺通氣所致機(jī)體組織缺氧還可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，而帕瑞昔布鈉作為選擇性COX?2 抑制劑，可能通過調(diào)節(jié)非通氣肺乏氧性肺血管收縮機(jī)制減少肺內(nèi)分流、減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)而降低肺損傷風(fēng)險。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者血清SOD 在麻醉誘導(dǎo)開始即刻、單肺通氣后1 h 和2 h、恢復(fù)雙肺通氣后1 h 呈先降低后增高趨勢，MDA 呈先升高后降低趨勢，均與T0 時存在顯著差異，且研究組SOD、MDA 水平變化幅度相對較小，峰值較對照組提前，提示患者術(shù)中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，且帕瑞昔布鈉能有效減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，分析原因可能與帕瑞昔布鈉通過減少肺內(nèi)分流而緩解機(jī)體缺氧狀態(tài)，從而減輕氧化應(yīng)激壓力有關(guān)。另外，兩組患者在恢復(fù)雙肺通氣后早期機(jī)體仍處于氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)狀態(tài)，可能與單肺通氣中非通氣肺的缺血再灌注損傷有關(guān)［12］。

在并發(fā)癥發(fā)生方面，研究組肺水腫、肺不張、肺損傷發(fā)生率及總發(fā)生率高于對照組，但差異并不顯著，這主要與帕瑞昔布鈉能通過對硫化氫介導(dǎo)的肺水腫、促炎細(xì)胞因子釋放的抑制作用［13］，減少急性肺損傷的發(fā)生有關(guān)，而兩組差異并不顯著的原因也可能與樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，對于胸腔鏡手術(shù)治療的肺癌患者，麻醉誘導(dǎo)前及術(shù)后給予適量帕瑞昔布鈉能明顯提高鎮(zhèn)痛效果，并能明顯減輕患者炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。