載藥微球治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

苗穎

肝癌屬于臨床普遍存在惡性腫瘤其一，國(guó)內(nèi)存在高死亡率及高發(fā)病率。由于該疾病發(fā)病十分隱匿，所以大部分患者發(fā)現(xiàn)后均處于中期階段或是晚期階段，從而導(dǎo)致措施最佳治療時(shí)機(jī)。載藥微球被國(guó)內(nèi)外廣泛用于治療中晚期階段疾病患者，具有重要存在價(jià)值。常規(guī)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)主要栓塞材料是碘化油，遠(yuǎn)期療效一般，并且容易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)或者是碘油脫失等不良事件。載藥微球能夠指導(dǎo)腫瘤末梢血管栓塞，確保腫瘤完全壞死，與此同時(shí)還能持續(xù)且緩慢將換料藥物加以釋放，目前該藥物被推行與中晚階段肝癌疾病患者中。本文章優(yōu)先分析載藥微球具體類型、安全性等，隨后對(duì)其有效性作為簡(jiǎn)要綜述，為后期臨床治療提供有效參考依據(jù)，綜述如下。

1 理化性質(zhì)

載藥微球以聚乙烯醇為主材，利用載藥微球及化療藥物結(jié)構(gòu)中陽離子基團(tuán)與陰離子基團(tuán)的互相作用裝載化療藥物。國(guó)外載藥微球有DC/LC-Bead和HepaSphere，國(guó)產(chǎn)微球是CalliSpheres。CalliSpheres為表面光滑的藍(lán)色球形且具有可變型性，緩慢釋放裝載藥物的同時(shí)在血管內(nèi)形成緊密聚集的栓塞[1,2]。國(guó)內(nèi)外載藥微球載藥機(jī)制相同，但在大小規(guī)格、載藥能力等方面存在差異。見表1。

表1 各品牌載藥微球特點(diǎn)比較

2 藥代動(dòng)力學(xué)

PLC患者在行傳統(tǒng)TACE(cTACE)和載藥微球TACE(DEB-TACE)治療后化療藥物在肝臟及外周血管內(nèi)的濃度存在較大差異。以往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明DEB-TACE較cTACE外周血漿中的藥物濃度顯著減低且在腫瘤局部的藥物濃度明顯提高并可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間[3]。Zhang等[4]研究了CalliSpheres微球加載阿霉素后在兔子體內(nèi)載藥微球的藥代動(dòng)力學(xué)及藥物釋放特性。結(jié)果CalliSphere載藥組的外周血峰值血藥濃度(Cmax)和藥-時(shí)曲線下面積(AUC)均較碘化油組低，載藥后在血管內(nèi)的藥物釋放時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)達(dá)1個(gè)月。研究中在兔肝的栓塞區(qū)域周邊組織中CalliSphere載藥組1個(gè)月后仍然可以測(cè)到阿霉素，而碘化油組兔肝栓塞區(qū)域內(nèi)及周邊組織1周后及1個(gè)月均未能檢測(cè)到阿霉素。

不同類型的載藥微球化療藥物的載藥量、釋放量及釋放時(shí)間存在差異。Sottani等[5]研究對(duì)比肝細(xì)胞癌(HCC)患者接受DC Bead與HepaSphere不同載藥微球治療后的血清藥代動(dòng)力學(xué)譜，2組患者在治療阿霉素Cmax達(dá)到最大值，DC Bead、HepaSphere的Cmax中位數(shù)分別為為73.5 ng/ml 和33.9 ng/ml。這一最大濃度隨后在接下來的2 h內(nèi)迅速下降，隨后兩種類型的微球的藥代動(dòng)力學(xué)曲線穩(wěn)定持續(xù)至治療后24 h。

3 安全性

研究顯示，載藥微球栓塞對(duì)中晚期肝癌治療安全性優(yōu)于cTACE。Lammer等[6]發(fā)表前瞻性研究212例被隨機(jī)分為DCBead和cTACE 2組肝癌患者，結(jié)果兩組的療效相當(dāng)，但載藥組嚴(yán)重肝毒性及阿霉素相關(guān)副作用顯著降低(P<0.01)。寸江平等[7]報(bào)道碘化油組(cTACE)患者術(shù)后3 d肝功能較載藥組(DEB-TACE)升高明顯(P<0.05)。歐明瑞等[8]報(bào)道載藥微球在TACE中的應(yīng)用治療中能提高原發(fā)性肝癌的治療療效，使用載藥微球治療的患者治療有效率高于不使用組(P<0.05);治療前腫瘤指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組外周血甲胎蛋白(AFP)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平均降低(P<0.05),且使用載藥微球治療的患者低于對(duì)照組(P<0.05);同時(shí)使用載藥微球治療的患者術(shù)后1年累積生存率為(39.02%,16/41),而不使用組患者為(21.74%,10/46),2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank χ2=4.014,P=0.045)。

隨著載藥微球的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥的報(bào)道增多，主要與微球直徑相關(guān)，直徑越小不良反應(yīng)增多，主要表現(xiàn)為劇烈腹痛、膽管損傷、膽囊炎、門靜脈血栓、肝膿腫等。王硯亮等[9]回顧性分析36例肝癌患者在使用100～300 μm CalliSpheres載藥微球栓塞術(shù)后有3例患者發(fā)生了膽管損傷(表現(xiàn)為膽汁瘤和膽瘺)，而cTACE組40例患者無發(fā)生膽管損傷(P<0.05)。同時(shí)載藥微球組患者術(shù)后的腹部疼痛的比例(66.8%)高于c-TACE組(50%)。Deipolyi等[10]回顧比較70～150 μm聯(lián)合100～300 μm與100～300 μm單獨(dú)用于肝癌患者的不良反應(yīng)及療效。結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后1個(gè)月經(jīng)影像評(píng)估療效相近，但70～150 μm聯(lián)合100～300 μm組的肝膽不良事件發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為肝功能損傷、膽管壞死、膽囊炎、門靜脈血栓等。分析原因：越小的栓塞劑能到達(dá)越小的末梢血管可以引起更大的凝固性壞死，可能繼發(fā)遠(yuǎn)處栓塞且小微球具有更高的化療效果[11，12]。膽道周圍血管叢的傳入血管供應(yīng)來自肝動(dòng)脈，引流靜脈為門靜脈。70～150 μm能達(dá)到肝動(dòng)脈更遠(yuǎn)末梢血管，甚至經(jīng)過肝動(dòng)脈-門靜脈通道進(jìn)入門靜脈并栓塞門靜脈，同時(shí)在局部緩慢釋放化療藥物可能會(huì)加劇對(duì)血管的損傷導(dǎo)致膽管、膽囊及門靜脈的缺血損傷。而膽道對(duì)缺血耐受性較肝臟差(肝臟為肝動(dòng)脈、門靜脈雙重供血)。

總之選擇較小的栓塞微球?qū)δ[瘤的栓塞效果更好，但帶來的肝膽不良反應(yīng)不能忽視。選擇≥300 μm載藥微球時(shí)安全性更高，選擇100～300 μm及更小的直徑載藥微球時(shí)盡可能超選擇插管，減少載藥微球誤入正常肝動(dòng)脈及膽囊動(dòng)脈，同時(shí)注意栓塞微球用量，栓塞腫瘤末梢血管至栓塞染色消失并保留肝動(dòng)脈二級(jí)以上血管，過度栓塞會(huì)增加誤栓風(fēng)險(xiǎn)。

4 聯(lián)合治療研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外研究對(duì)于DEB-TACE治療HCC的療效是否優(yōu)于cTACE報(bào)道均存在差異。在近期療效方面，大部分報(bào)道認(rèn)為DEB-TACE占優(yōu)勢(shì)[13]。王硯亮等[9]報(bào)道HCC患者行介入治療后6個(gè)月DEB-TACE組ORR、DCR(分別為55.6%、82.2%)優(yōu)于c-TACE組(分別為42.1%、71.9%)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.004、0.027)。但也有研究表示兩種方法對(duì)HCC患者治療的近期療效無明顯差異[14,15]。

在長(zhǎng)期生存率方面，一項(xiàng)Meta分析顯示DEB-TACE相比cTACE在治療HCC顯著提高了1、2和3年的總生存期(OS)以及1年和2年的無復(fù)發(fā)生存(RFS)[16]。另一項(xiàng)Meta分析篩選1990年1月至2015年3月發(fā)表的研究對(duì)比2種方法在HCC患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示DEB-TACE提高了完全緩解率、總生存率和生存時(shí)間且不良事件較少[17]。但也有報(bào)道DEB-TACE治療HCC的3年生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。兩種方法存在療效差異主要因?yàn)楦餮芯康腍CC患者入組條件不一致，包括患者分期、腫瘤大小、肝炎及肝硬化背景、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移等。此外載藥微球使用的方案存在差異，不同研究中選擇的載藥微球直徑、加載藥物及載藥量、追加的栓塞材料并不一致。

目前載藥微球與碘化油、靶向藥物及其他介入手段的聯(lián)合治療是研究的熱點(diǎn)，特別是針對(duì)大肝癌、巨快型肝癌部分研究報(bào)道顯示了聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)[19,20]。張訓(xùn)等[21]回顧性分析14例使用載藥微球+碘化油治療的大肝癌患者在隨訪6個(gè)月后患者疾病緩解率、疾病控制率分別為64.3%、78.6%；徐鵬程等[22]報(bào)道CalliSpheres載藥微球TACE+微波消融治療原發(fā)性大肝癌在隨訪6個(gè)月后患者疾病緩解率、疾病控制率分別為77.0、93.8%。療效均優(yōu)于單獨(dú)載藥微球治療大肝癌的報(bào)道[23]。Iezzi等[24]前瞻性研究對(duì)比了23例行射頻消融+載藥微球與17例單純載藥微球治療的HCC患者療效，結(jié)果顯示在1個(gè)月后聯(lián)合治療組中分別有20/23 (87%)和3/23 (13%)腫瘤實(shí)現(xiàn)了CR和PR。在單純化療栓塞組中分別有12/17 (70.6%)和5/17 (29.4%)腫瘤達(dá)到CR和PR，2組對(duì)比CR率差異是顯著的(P=0.009)。在隨訪期間，25名患者(25/40，62.5%)評(píng)價(jià)完全緩解，其中聯(lián)合治療組的這一比例較高(69.6% vs 53%，P=0.008)，同時(shí)2年復(fù)發(fā)率聯(lián)合治療組也明顯低于單純化療栓塞組(48.1% vs 78.2%，P<0.001)，生存率明顯高于單純化療栓塞組(91.1% vs 60.6%，P=0.004)。顧露等[25]回顧性總結(jié)與分析應(yīng)用Callispheres介入栓塞治療不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的護(hù)理，方法選取15例肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)的肝癌患者行肝動(dòng)脈TACE,術(shù)中使用Callispheres為栓塞劑，結(jié)果所有患者介入治療的技術(shù)成功率為100%,無腫瘤破裂出血,肝腎功能衰竭,肝膿腫,膽汁漏并發(fā)感染,腹腔出血,消化道出血,骨髓抑制及心臟毒性表現(xiàn)等嚴(yán)重并發(fā)癥,患者均好轉(zhuǎn)出院，結(jié)論為應(yīng)用Callispheres治療不能切除的肝癌近期臨床療效和安全性均較好,長(zhǎng)期的結(jié)果需要進(jìn)一步調(diào)查與擴(kuò)大樣本試驗(yàn)。王會(huì)品等[26]觀察多柔比星載藥微球治療肝癌患者的臨床療效及安全性，將129例無手術(shù)切除指征肝癌患者隨機(jī)分為觀察組(DEB-TACE)60例和對(duì)照組(cTACE)69例，觀察組給予裝載50 mg多柔比星的載藥微球(直徑150～400 μm)肝動(dòng)脈TACE治療;對(duì)照組給予裝載40～60 mg多柔比星的5～10 ml傳統(tǒng)碘化油混合乳劑TACE治療，2周進(jìn)行1次治療,3個(gè)月后觀察腫瘤疾病進(jìn)展情況；結(jié)果:觀察組完全緩解率為55.0%,顯著高于對(duì)照組的23.1%(P<0.05)。金泓宇等[27]方法對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)4種主流載藥微球的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)、臨床治療的有效性與安全性進(jìn)行研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)目前市場(chǎng)上主流的載藥微球具有藥物裝載速率高、可持續(xù)釋放藥物的特性,能在一定程度上降低栓塞后不良反應(yīng),接受DEB-TACE治療的患者比接受cTACE治療的患者安全性和耐受性略高,術(shù)后未見嚴(yán)重并發(fā)癥,但二者的近遠(yuǎn)期療效差異并不明顯。李建坤等[28]評(píng)價(jià)DEB-TACE與手術(shù)切除治療Ⅱb期原發(fā)性肝癌患者的療效差異，收集2015年3月至2017年3月住院的Ⅱb期原發(fā)性肝癌患者85例,按照治療方案,分為手術(shù)切除(手術(shù)組)治療41例,DEB-TACE治療44例。手術(shù)組存在術(shù)后復(fù)發(fā)情況,繼續(xù)TACE治療;DEB-TACE組首次DEB-TACE治療后,亦存在繼續(xù)TACE治療的情況,將治療轉(zhuǎn)歸詳細(xì)記錄。結(jié)果 TACE組2年隨訪期住院總時(shí)間及住院總費(fèi)用低于手術(shù)切除組(P<0.05),且TACE組后續(xù)TACE治療次數(shù)少于手術(shù)切除組。2組患者術(shù)后1、3、6個(gè)月血清AFP水平及術(shù)后2年生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陳冬萍等[29]探討肝癌患者行DEB-TACE治療不良反應(yīng)的護(hù)理方法，選取行DEB-TACE的原發(fā)性肝癌患者172例,觀察記錄不良反應(yīng),并及時(shí)進(jìn)行預(yù)防護(hù)理.結(jié)果患者術(shù)后發(fā)生肝區(qū)疼痛137例,發(fā)熱51例,便秘74例,惡心嘔吐114例,溶瘤綜合征2例，1例溶瘤綜合征經(jīng)治療無效死亡,其余171例經(jīng)處理均順利恢復(fù)出院。謝璇丞等[30]探討CalliSpheres DEB-TACE治療中晚期肝癌的安全性及有效性，回顧性分析采取DEB-TACE及cTACE治療的79例中晚期肝癌患者臨床資料,比較2組患者術(shù)后1個(gè)月腫瘤緩解率,術(shù)后不良反應(yīng)及肝功能指標(biāo)變化，術(shù)后1個(gè)月DEB-TACE組腫瘤緩解率高于cTACE組(P<0.05)，術(shù)后3 d,cTACE組ALT和AST較DEB-TACE組明顯升高;術(shù)后5 d,DEB-TACE組ALT較cTACE組明顯下降;術(shù)后1個(gè)月,2組患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常,DEB-TACE組間接膽紅素(IBIL)及白蛋白(ALB)較cTACE組低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DEB-TACE組患者嘔吐反應(yīng)較cTACE組發(fā)生率低,程度更輕(P<0.05)。段彬等[31]探討Callispheres可載藥栓塞微球聯(lián)合多西紫杉醇經(jīng)導(dǎo)管TACE對(duì)原發(fā)性肝癌患者堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與微血管密度(MVD)的影響。將2013年6月至2017年10月收治的原發(fā)性肝癌患者84例作為研究對(duì)象,隨機(jī)將其均分成觀察組與對(duì)照組。對(duì)照組行多西紫杉醇碘油混懸劑TACE治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合Callispheres可載藥栓塞微球治療。對(duì)比2組患者近期療效、肝功能指標(biāo)變化情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及bFGF、VEGF、MVD表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)觀察組有效率、疾病控制率均較對(duì)照組高(P<0.05);觀察組患者發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率均略較對(duì)照組低,但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后1個(gè)月對(duì)照組VEGF與MVD數(shù)值與治療前無明顯變化(P>0.05),2組bFGF水平均低于治療前(P<0.05),且組間比較bFGF、VEGF和MVD數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。常江等[32]對(duì)比DEB-TACE與TACE治療中晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的效果及安全性?；仡櫺苑治?6例中晚期HCC,其中41例接受DEB-TACE治療(DEB-TACE組),45例接受常規(guī)TACE治療(cTACE組);對(duì)比2組療效,不良反應(yīng)及預(yù)后。發(fā)現(xiàn)DEB-TACE組客觀緩解率(ORR)63.41%(26/41)，疾病控制率(DCR)70.73%(29/41)，cTACE 組ORR 40.00%(18/45)，DCR 48.89%(22/45)；DEB-TACE組ORR(χ2=4.707，P=0.030)及 DCR(χ2=4.241,P=0.039)均高于cTACE 組。術(shù)后1周2組血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GOT)及總膽紅素(TBIL)水平均較術(shù)前升高(P<0.001),術(shù)后1個(gè)月與術(shù)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DEB-TACE組患者中位無進(jìn)展生存期(PFS)為8個(gè)月[95%CI(7,9)],cTACE組為6個(gè)月[95%CI(5,7)],2組累積無進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.460,P=0.001)],DEB-TACE組中位總生存期(OS)為19個(gè)月[95%CI(15,23)],cTACE組為17個(gè)月[95%CI(10,24)],2組累積總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.810,P=0.051)。徐鵬程等[33]觀察DEB-TACE聯(lián)合微波消融治療大肝癌的臨床療效。選取2016年10月至2017年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的原發(fā)性大肝癌患者58例作為研究對(duì)象,按治療方法的不同分為2組,其中采用DEB-TACE聯(lián)合微波消融治療的32例為DEB-TACE組,經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療的26例為cTACE組,分別記錄2組患者治療前、治療后2周、4周和8周時(shí)血清甲胎蛋白(AFP)、ALB、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平變化,治療8周后對(duì)2組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià),比較2組患者的并發(fā)癥以及術(shù)后1年、2年的生存情況。發(fā)現(xiàn)DEB-TACE組治療后總有效率為84.38%,明顯高于cTACE組的61.54%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.902,P=0.048);2組患者治療前血清AFP、ALT、AST、TBIL及ALB比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2周,2組患者血清AFP、ALB與治療前相比均明顯降低,而血清ALT、AST及TBIL則明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后4周和8周,2組患者的血清AFP、ALT、AST、TBIL及ALB較治療后2周明顯改善,且DEB-TACE組血清AFP明顯低于cTACE組,肝功能明顯優(yōu)于cTACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組患者術(shù)后1年生存率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但DEB-TACE組術(shù)后2年生存率明顯高于cTACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組患者治療后均出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹痛和腹脹等常見的不良反應(yīng),其中DEB-TACE組腹痛和腹脹發(fā)生率低于cTACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 展望

載藥微球作為新型的栓塞材料因其可裝載化療藥物并在腫瘤局部緩釋的特點(diǎn)，對(duì)于腫瘤的控制效果較常規(guī)栓塞劑存在優(yōu)勢(shì)[34-36]。載藥微球是一種新型加載化療藥物的栓塞劑，跟傳統(tǒng)栓塞劑、碘化油和化療藥的簡(jiǎn)單混合截然不同[37-40]。其對(duì)肝癌以及肝轉(zhuǎn)移癌的治療效果較好[41-43]。缺點(diǎn)主要是由于載藥微球的大小過大，其直徑150～350 μm，其大小則明顯大于常規(guī)使用的碘化油，25～50 μm，易造成被栓塞的動(dòng)脈血管級(jí)別相對(duì)較高，從而引發(fā)部分非腫瘤血管也被栓塞，即正常組織的血液供應(yīng)也受到阻斷，損傷正常組織，細(xì)胞的功能，從而引發(fā)栓塞后綜合征[44-46]?？紤]HCC患者發(fā)病隱匿，特別是國(guó)內(nèi)HCC患者中大肝癌及巨快型肝癌所占的比例較多且同時(shí)存在肝炎病毒感染、肝硬化背景、靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移[47]。載藥微球能對(duì)肝臟內(nèi)腫瘤進(jìn)行有效控制，但肝內(nèi)腫瘤控制只是延長(zhǎng)患者生存期治療的一部分，對(duì)于存在靜脈癌栓及肝臟以外的轉(zhuǎn)移患者，單一的治療手段包括外科手術(shù)、介入治療(TACE治療、射頻治療)、靶向及免疫藥物治療對(duì)患者的預(yù)后改善有限[48]。個(gè)性化、多手段聯(lián)合是改善HCC患者預(yù)后的治療方向，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)在嘗試并取得了一定的成果[49-52]。但哪一種聯(lián)合方案對(duì)于HCC患者更能獲益需要進(jìn)一步前瞻性、長(zhǎng)期研究。