歐盟孤兒藥資格認(rèn)定管理政策分析及啟示

王苑如胡紫馨 謝金平 邵 蓉

中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

罕見病是單病種患病率極低的一類疾病[1]，具有患病人數(shù)少、難以治愈、治療藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大、投資回報(bào)率低等特點(diǎn)[2-3]，治療該類疾病的藥物統(tǒng)稱為“孤兒藥”[4]。由于制藥企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足，各國制定了一系列政策以激勵(lì)孤兒藥的研發(fā)，如1983年美國出臺(tái)了世界上首部針對(duì)罕見病及孤兒藥的法律，即《孤兒藥法案》(Orphan Drug Act，ODA)，此后日本、歐盟等國家和地區(qū)也分別于1993年、2000年相繼出臺(tái)了《孤兒藥管理制度》和《孤兒藥監(jiān)管法規(guī)》(EC No 141/2000)等文件；近年來，在“健康中國”戰(zhàn)略的指導(dǎo)下，我國罕見病防治工作日益受到重視[5- 6]，在促進(jìn)孤兒藥研發(fā)、推進(jìn)罕見病診療和醫(yī)療保障等方面制定并出臺(tái)了諸多政策文件。如2018年國家衛(wèi)健委、科技部、工信部等五部門聯(lián)合發(fā)布了我國《第一批罕見病目錄》，以目錄的形式確定了第一批國內(nèi)罕見病病種，但目前仍缺乏孤兒藥資格認(rèn)定的相關(guān)內(nèi)容。資格認(rèn)定是后續(xù)孤兒藥研發(fā)激勵(lì)系列政策實(shí)施的基礎(chǔ)，而歐盟已形成較為完整的孤兒藥管理框架體系，特別是在孤兒藥資格認(rèn)定方面有較為完備的制度設(shè)計(jì)和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[7- 8]，本文擬通過對(duì)歐盟孤兒藥資格認(rèn)定的法律基礎(chǔ)和審評(píng)程序開展研究，并對(duì)其政策實(shí)施效果予以評(píng)價(jià)，為我國孤兒藥研發(fā)激勵(lì)措施的制定提供參考。

1 歐盟孤兒藥的定義

EC No 141/2000法規(guī)分別從患者人數(shù)、經(jīng)濟(jì)性以及藥品的有效性三個(gè)角度對(duì)孤兒藥進(jìn)行了界定：用于診斷或預(yù)防嚴(yán)重威脅生命、慢性削弱性疾病，且患病率低于萬分之五；或在沒有激勵(lì)措施的情況下，稅后收益不足以彌補(bǔ)研發(fā)投入的藥品。此外，針對(duì)該罕見病，如已存在相應(yīng)治療藥品，則新申請(qǐng)上市的孤兒藥應(yīng)證明具有更顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。

2 歐盟孤兒藥資格認(rèn)定的法律基礎(chǔ)

2.1 EC No 141/2000法規(guī)

歐盟于2000年頒布了EC No 141/2000法規(guī)[9]，隨后分別于2009年和2019年對(duì)其進(jìn)行了修訂。該法規(guī)首次明確了歐盟罕見病及孤兒藥的定義，建立了孤兒藥資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)及程序，明確了歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)的下設(shè)機(jī)構(gòu)——孤兒藥委員會(huì)(Committee for Orphan Medicinal Products，COMP)開展孤兒藥資格認(rèn)定、為歐盟委員會(huì)(European Commisssion，EC)孤兒藥政策提供建議等權(quán)責(zé)范圍，并制定了市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、科學(xué)建議和協(xié)議協(xié)助等孤兒藥優(yōu)惠政策。此外，EC No 141/2000法規(guī)還規(guī)定了通過資格認(rèn)定的孤兒藥需每年向EMA提交藥品研發(fā)狀態(tài)和進(jìn)展,允許通過資格認(rèn)定孤兒藥的轉(zhuǎn)讓以及對(duì)歐盟中小企業(yè)的優(yōu)惠政策等內(nèi)容。

2.2 EC No 847/2000法規(guī)

為進(jìn)一步解釋孤兒藥定義及資格認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)，EC于2000年4月27日出臺(tái)了EC No 847/2000法規(guī)[10],該法規(guī)在EC No 141/2000法規(guī)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步解釋了孤兒藥的定義及資格認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)，特別是針對(duì)相似孤兒藥的認(rèn)定審批及臨床優(yōu)勢(shì)問題。其中，相似孤兒藥是指和已上市的孤兒藥具有相似的活性物質(zhì)，且用于相同的臨床適應(yīng)證的產(chǎn)品，主要從藥物的分子結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制以及適應(yīng)證三個(gè)角度判斷；而制藥企業(yè)在證明相似孤兒藥的臨床優(yōu)勢(shì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供臨床終點(diǎn)(或替代終點(diǎn))的比較證明，對(duì)疾病診斷、護(hù)理有關(guān)協(xié)同作用的證明，或證明其產(chǎn)品在目標(biāo)人群中表現(xiàn)出更高的安全性。

3 歐盟孤兒藥資格認(rèn)定程序及撤回程序

除了上述法律文件外，EMA還制定了系列指南來指導(dǎo)制藥企業(yè)開展孤兒藥資格認(rèn)定。根據(jù)EMA《孤兒藥資格認(rèn)定的程序性建議》[11]，制藥企業(yè)可以在提交上市申請(qǐng)前的任何時(shí)間段內(nèi)向EMA發(fā)起孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)，認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)即為上述孤兒藥的定義，COMP應(yīng)當(dāng)在90天內(nèi)完成對(duì)孤兒藥資格認(rèn)定的審批。通過資格認(rèn)定的孤兒藥如獲批上市將獲得研發(fā)資助、費(fèi)用減免(如藥品上市申請(qǐng)費(fèi)、藥物警戒費(fèi)用)、科學(xué)建議和協(xié)議協(xié)助、審評(píng)審批優(yōu)惠(如加速審批、條件性審批、特殊性審批和Prime計(jì)劃)以及市場(chǎng)獨(dú)占(10年)等系列優(yōu)惠政策。[12]從程序上來看，歐盟孤兒藥資格認(rèn)定主要由提交前會(huì)議階段、申請(qǐng)?zhí)峤浑A段、驗(yàn)證階段、評(píng)估并形成最終建議階段等四個(gè)環(huán)節(jié)構(gòu)成(表1)。

表1 歐盟孤兒藥資格認(rèn)定程序

3.1 提交前會(huì)議階段(Pre-Submission Meeting)

EMA鼓勵(lì)制藥企業(yè)在提交孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)之前與EMA召開提交前會(huì)議(Pre-Submission Meeting)，并在會(huì)議前一周提交孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)(表2)和科學(xué)文件(A-E)(表3)。在提交前會(huì)議期間EMA將對(duì)以上兩份文件進(jìn)行質(zhì)量考核，而制藥企業(yè)則應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備并向EMA提交會(huì)議記錄，EMA將在一周內(nèi)對(duì)會(huì)議記錄進(jìn)行審查并在其網(wǎng)站公布最終修訂版本。對(duì)于每份孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)，EMA將分別確定一名報(bào)告員(COMP成員)、一名EMA科學(xué)官員和一名EMA助理。除報(bào)告員之外，COMP還會(huì)從歐盟專家名單中指定一名或多名專家參加每項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)。

3.2 申請(qǐng)?zhí)峤浑A段(Submission)

根據(jù)EMA發(fā)布的《孤兒藥品資格認(rèn)定申請(qǐng)格式和內(nèi)容以及資格認(rèn)定轉(zhuǎn)移指南》[13]，制藥企業(yè)向EMA提交孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)的同時(shí)應(yīng)當(dāng)隨附一份科學(xué)文件(A-E)。其中，孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)包含藥物活性物質(zhì)名稱，孤兒藥具體狀態(tài)，孤兒藥的名稱、劑量、劑型及給藥途徑，制藥企業(yè)名稱等內(nèi)容(表2)；科學(xué)文件(A-E)應(yīng)當(dāng)包含孤兒藥狀態(tài)描述(A)，罕見病流行病學(xué)(B)，孤兒藥市場(chǎng)回報(bào)預(yù)估(C)，罕見病其他診斷、預(yù)防、治療的方法(D)，孤兒藥臨床研究現(xiàn)狀描述(E)等內(nèi)容(表3)。

表2 孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)資料

表3 孤兒藥資格認(rèn)定科學(xué)文件(A-E)

3.3 驗(yàn)證階段(Validation)

EMA秘書處將在提交截止日期之后的60天內(nèi)完成申請(qǐng)的驗(yàn)證，并確認(rèn)制藥企業(yè)是否提供了充足的數(shù)據(jù)，以便COMP根據(jù)EC No 141/2000法規(guī)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估。具體審查的內(nèi)容包括：是否提交了完整的資格認(rèn)定資料(包括資格認(rèn)定申請(qǐng)和科學(xué)文件)；非臨床模型或患者數(shù)據(jù)是否包含合理性論證；是否提供了患病率的證明方法和結(jié)論以及是否包含了證明孤兒藥存在顯著臨床優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)。如果EMA需要額外的數(shù)據(jù)，制藥企業(yè)將收到一封驗(yàn)證補(bǔ)充信息的通知(Validation Supplementary Information，VSI)。

在驗(yàn)證過程中，制藥企業(yè)可以隨時(shí)與EMA科學(xué)官員討論關(guān)于資格認(rèn)定的問題，如果驗(yàn)證的結(jié)果是無效的，制藥企業(yè)可以在任何時(shí)間重新提交資格認(rèn)定申請(qǐng)；如通過EMA的驗(yàn)證，將開始正式的評(píng)估程序。

3.4 評(píng)估并形成最終建議階段(Evaluation and Opinion)

在開展評(píng)估程序的階段，為了獲得罕見病的疾病狀態(tài)、孤兒藥治療的有效性以及研發(fā)狀態(tài)等信息，EMA科學(xué)官員可能和COMP成員、參與評(píng)估的專家頻繁地聯(lián)系。此外，EMA科學(xué)官員還和COMP報(bào)告員一同準(zhǔn)備關(guān)于申請(qǐng)的總結(jié)報(bào)告，包括制藥企業(yè)在申請(qǐng)中提交的數(shù)據(jù)、EMA對(duì)孤兒藥資格認(rèn)定關(guān)鍵內(nèi)容的審查及結(jié)論等內(nèi)容，該報(bào)告將征求COMP其他成員和專家的意見并開展討論。

在COMP對(duì)孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)進(jìn)行首次討論后，將在COMP會(huì)議后3個(gè)工作日內(nèi)向制藥企業(yè)提出建議并提供問題清單和總結(jié)報(bào)告草案，制藥企業(yè)有兩次回應(yīng)的機(jī)會(huì)，一是以書面的形式回應(yīng)，二是在下一次COMP會(huì)議時(shí)進(jìn)行口頭解釋，EMA將結(jié)合COMP內(nèi)部的討論和得出的結(jié)論修訂總結(jié)報(bào)告。如制藥企業(yè)對(duì)COMP的決定有異議，可以在收到通知后的90天內(nèi)向COMP提出上訴并提供詳細(xì)理由。

最終EMA將COMP針對(duì)孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)得出的最終建議提交給EC，EC應(yīng)當(dāng)在收到最終建議的30天內(nèi)決定是否通過孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)，通過認(rèn)定申請(qǐng)的孤兒藥應(yīng)當(dāng)?shù)怯浽凇稓W盟孤兒藥登記冊(cè)》(Community Register of Orphan Medicinal Products)中[14]，制藥企業(yè)應(yīng)每年向EMA提交孤兒藥研發(fā)情況的報(bào)告；未通過的申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)通知其相關(guān)制藥企業(yè)、EMA以及歐盟每個(gè)成員國的相關(guān)機(jī)構(gòu)。

3.5 歐盟孤兒藥資格認(rèn)定的撤銷程序

在歐盟，孤兒藥資格認(rèn)定的撤銷有三種情況，一是制藥企業(yè)主動(dòng)撤銷其申請(qǐng)；二是在獲得上市批準(zhǔn)前，該藥品不再符合孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，由EMA撤銷孤兒藥的資格認(rèn)定；三是當(dāng)孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占期結(jié)束時(shí)(10年，兒科孤兒藥是12年)。在孤兒藥資格認(rèn)定撤銷的同時(shí)，該藥品也應(yīng)當(dāng)從《歐盟孤兒藥登記冊(cè)》中移除。

4 歐盟孤兒藥資格認(rèn)定情況分析

在孤兒藥資格認(rèn)定及授權(quán)上市數(shù)量方面，據(jù)EMA官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐盟孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)數(shù)量及通過認(rèn)定的數(shù)量逐年增長(zhǎng)，整體呈上升趨勢(shì)。具體來看，歐盟自2000年頒布了EC No 141/2000法規(guī)以來，COMP共受理了3 678件孤兒藥資格認(rèn)定申請(qǐng)，COMP給予了其中的2 399件積極意見，1 047件已撤銷，2 379件由EC認(rèn)定；自2000年以來，共有190件孤兒藥上市申請(qǐng)獲得授權(quán)批準(zhǔn)，但和孤兒藥資格認(rèn)定數(shù)量并無明顯正相關(guān)。究其原因，Viviana Giannuzzi等人認(rèn)為通過資格認(rèn)定的孤兒藥無法成功上市主要和藥品的安全性和有效性有關(guān)，表現(xiàn)為多數(shù)孤兒藥尚未啟動(dòng)研發(fā)即被制藥企業(yè)主動(dòng)放棄，其余部分在后續(xù)研發(fā)過程中未能達(dá)到歐盟上市要求。[15]

在治療領(lǐng)域方面，通過資格認(rèn)定的孤兒藥的適應(yīng)證多集中在腫瘤疾病領(lǐng)域，占比高達(dá)32%；其次是肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化道和代謝疾病，占比分別為15%和13%；此外，還有部分涉及血液和造血器官、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等治療領(lǐng)域。

在用藥人群方面，58%的孤兒藥可同時(shí)適用于成年人和兒童，30%的僅適用于成年人，只有12%通過認(rèn)定僅適用于兒童。但事實(shí)上，已知75%的罕見病會(huì)影響兒童，其中約有30%的患兒在五歲前死亡[16-17]，雖然歐盟已采取多項(xiàng)措施(如延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期、成立兒科委員會(huì)等)以促進(jìn)兒科孤兒藥研發(fā)，但由于法律的限制、倫理學(xué)的約束、藥物耐受性和處方劑量風(fēng)險(xiǎn)的不確定性以及投資回報(bào)率低等原因?qū)е聝嚎乒聝核幣R床試驗(yàn)?zāi)酥裂邪l(fā)都面臨巨大的挑戰(zhàn)[18]。

在流行病學(xué)方面，通過資格認(rèn)定的孤兒藥所治療的罕見病的患病率多集中在萬分之三以內(nèi)，其中小于萬分之一的占40%，介于萬分之一到萬分之三之間的占48%，大于萬分之三的僅占12%；通過授權(quán)上市的孤兒藥所治療的罕見病的患病率大多集中在萬分之二以內(nèi)，占比高達(dá)70%。

5 對(duì)我國罕見病及孤兒藥管理的啟示和建議

5.1 明確罕見病及孤兒藥的定義

我國1999年版的《藥品注冊(cè)管理辦法》中就提及罕見病和罕見病新藥；2010年5月，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)舉辦的我國罕見病定義專家研討會(huì)上提出將患病率小于五十萬分之一或新生兒發(fā)病率小于萬分之一的疾病認(rèn)定為罕見病[19]；2021年9月，《中國罕見病定義研究報(bào)告2021》發(fā)布，并提出了我國罕見病的最新定義，即將新生兒發(fā)病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數(shù)小于14萬的疾病列入罕見病。但截至目前，我國尚未對(duì)罕見病及孤兒藥進(jìn)行官方定義，也未對(duì)罕見病及孤兒藥進(jìn)行相關(guān)立法，罕見病患者用藥難以得到保障。

在世界范圍內(nèi)，美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)均從立法的角度明確了罕見病和孤兒藥的定義，如美國ODA[20]從流行病學(xué)、經(jīng)濟(jì)性的角度將罕見病界定為“患病人數(shù)少于20萬的疾病，或患病人數(shù)大于20萬但藥品上市收入低于研發(fā)投資的疾病”；歐盟EC No 141/2000法規(guī)[9]從流行病學(xué)、有效性、經(jīng)濟(jì)性的角度將罕見病定義為“患病人數(shù)少于萬分之五，嚴(yán)重危及生命，上市收入低于研發(fā)投資的疾病”，除此之外，日本、新加坡、韓國等國家也制定了罕見病和孤兒藥的相關(guān)定義。

盡管我國和歐盟國家在政治體制、經(jīng)濟(jì)水平以及文化等方面均存在差異，歐盟孤兒藥資格認(rèn)定機(jī)制對(duì)我國仍有一定借鑒意義。孤兒藥的定義界定是資格認(rèn)定機(jī)制的基礎(chǔ)，因此結(jié)合對(duì)歐盟及其他國家孤兒藥定義的研究，建議我國在法律層面，從流行病學(xué)(患病人數(shù)或患病比例)、有效性(包括臨床優(yōu)勢(shì)比較)、經(jīng)濟(jì)性等角度多方面考量，結(jié)合實(shí)際國情，因地制宜地明確罕見病及孤兒藥的定義，為后續(xù)系列孤兒藥研發(fā)激勵(lì)措施的制定夯實(shí)基礎(chǔ)，使我國罕見病患者診療保障有法可依。

5.2 建立孤兒藥資格認(rèn)定機(jī)制

近年來，我國對(duì)罕見病患者用藥保障予以高度重視，有關(guān)部委也制定并出臺(tái)諸多政策措施以促進(jìn)孤兒藥研發(fā)，保障孤兒藥的可及性，如2018年5月，國家衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，首次以目錄的形式界定罕見?。淮撕笾?020年11月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心先后發(fā)布了三批《臨床急需境外新藥名單》，其中涵蓋40種境外罕見病新藥。[21]這些政策措施為制藥企業(yè)、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)參與孤兒藥的研發(fā)創(chuàng)新指明了方向，在一定程度上提高了我國罕見病患者用藥可及性。但與此同時(shí)，對(duì)罕見病實(shí)施目錄管理還存在種類有限、決策過程復(fù)雜、納入標(biāo)準(zhǔn)難統(tǒng)一等問題。[22]孤兒藥資格認(rèn)定機(jī)制不僅可以和現(xiàn)行罕見病目錄管理方式互為補(bǔ)充，又是后續(xù)孤兒藥研發(fā)激勵(lì)措施和其他保障政策的準(zhǔn)入門檻。

部分國家通過立法以建立孤兒藥資格認(rèn)定制度，并設(shè)置專門的孤兒藥資格認(rèn)定部門，如美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)下設(shè)的孤兒藥開發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development，OOPD)和EMA下設(shè)的COMP。從歐盟孤兒藥資格認(rèn)定等系列政策措施的實(shí)施情況來看，資格認(rèn)定及配套激勵(lì)政策不僅提升了制藥企業(yè)的研發(fā)動(dòng)力，為后續(xù)研發(fā)提供了科學(xué)建議，還在一定程度上促進(jìn)孤兒藥上市，提高了罕見病患者的用藥可及性。

建議我國在界定罕見病及孤兒藥定義的基礎(chǔ)上建立孤兒藥資格認(rèn)定機(jī)制，包括設(shè)置孤兒藥資格認(rèn)定部門和程序，明確資格認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)和證據(jù)資料，制定相關(guān)指南(如制藥企業(yè)需提供的證據(jù)、資格認(rèn)定流程)以供制藥企業(yè)參考等措施。此外，建議對(duì)通過資格認(rèn)定的孤兒藥也以目錄的形式管理，實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病及孤兒藥目錄的動(dòng)態(tài)調(diào)整。

5.3 建立罕見病及孤兒藥相關(guān)數(shù)據(jù)庫

孤兒藥研發(fā)往往面臨患病人數(shù)少、臨床試驗(yàn)開展困難、研發(fā)難度大的困境[23]，建立全面、完善的罕見病和孤兒藥相關(guān)數(shù)據(jù)庫可以通過整合各界信息，實(shí)現(xiàn)罕見病患者及患者組織的登記、罕見病研究項(xiàng)目和臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)、罕見病專業(yè)知識(shí)的普及以及有關(guān)罕見病和孤兒藥專家觀點(diǎn)的收集等多項(xiàng)功能，有利于精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)我國罕見病流行病學(xué)數(shù)據(jù)、招募臨床試驗(yàn)受試者，從而為孤兒藥臨床試驗(yàn)的順利開展做好鋪墊，減輕孤兒藥研發(fā)阻力。Orphanet數(shù)據(jù)庫[24]是由EC、法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院(the French National Institute of Health and Medical Research，Inserm)等資助，旨在收集稀缺的罕見病知識(shí)，以提高對(duì)罕見病患者診斷、護(hù)理和治療水平的罕見病及孤兒藥相關(guān)信息數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫涵蓋罕見病及孤兒藥知識(shí)科普、臨床試驗(yàn)、研究項(xiàng)目、患者組織以及專家和專業(yè)機(jī)構(gòu)信息的匯總。在EC的大力支持和資助下，Orphanet數(shù)據(jù)庫已逐漸發(fā)展成由41個(gè)國家組成的、多方利益相關(guān)的全球化網(wǎng)絡(luò)，為歐盟乃至世界各國罕見病診療、藥品研發(fā)增添助力。因此，建議我國整合罕見病目錄管理、罕見病患者登記等政策措施，建立符合國情的罕見病及孤兒藥相關(guān)數(shù)據(jù)庫，并做好與國際罕見病數(shù)據(jù)庫的銜接，形成全球罕見病診療、藥品保障共同體。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。