正常范圍內(nèi)促甲狀腺激素水平對凍胚解凍移植助孕結(jié)局的影響

張俊濤，嚴永旭，陳思文，胡衛(wèi)華

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，安徽 蕪湖 241001）

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，參與了機體的生長發(fā)育、生殖功能、性腺發(fā)育成熟、卵巢功能等物質(zhì)代謝。研究指出甲狀腺功能發(fā)生異常，可致月經(jīng)紊亂、排卵障礙、不孕、流產(chǎn)等［1］。甲狀腺作為靶器官，接受垂體釋放的血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的調(diào)控，檢測血液中TSH水平可以很好地反映甲狀腺功能狀態(tài)。2017年美國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理的指南》推薦：對亞臨床甲狀腺功能減退的女性患者行助孕治療時應保持TSH＜2.5 mIU/L［2］；同樣，2019年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》指出：妊娠期臨床甲減的治療目標是將TSH控制在2.5 mIU/L以下［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺功能正常的不孕患者行體外受精-胚胎移植時，保持基礎TSH在2.5 mIU/L以下可能更有利于助孕結(jié)局［4-8］；然而也有研究認為基礎TSH＞2.5 mIU/L并不會影響助孕結(jié)局［9-10］。因此，對甲狀腺功能正?；颊咧兄委煏r，是否應控制基礎TSH＜2.5 mIU/L仍存在爭議。本研究回顧性分析甲狀腺功能正常且自身抗體陰性者不同TSH水平對凍胚解凍移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）助孕結(jié)局的相關影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2020年10月于我院生殖醫(yī)學中心行FET助孕治療患者的數(shù)據(jù)，根據(jù)納入標準，共納入561例患者作為研究對象。根據(jù)血清TSH值的不同［3］，分為A組（0.55 mIU/L≤TSH＜2.50 mIU/L，n=371）和B組（2.50 mIU/L≤TSH≤4.0 mIU/L，n=190），然后進行一般情況和助孕結(jié)局的比較。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準 納入標準：行FET且有隨訪結(jié)局的患者，年齡21～39歲，甲狀腺功能正常且相關抗體滴度在正常范圍。排除標準：患有其他嚴重內(nèi)分泌疾病者，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮畸形和輸卵管積水者，移植日內(nèi)膜厚度＜8 mm者，妊娠結(jié)局為異位妊娠者。全部患者均在FET前的月經(jīng)期第2～4天進行甲狀腺功能檢查，本中心甲狀腺功能指標的參考值：采用核醫(yī)學科雙通儀器化學發(fā)光法檢測，TSH：0.55～4.78 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸：3.5～6.5 pmol/L，游離甲狀腺素：11.5～22.7 pmol/L，甲狀腺自身抗體陰性：甲狀腺過氧化物酶抗體：0～60 U/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體：0～60 U/ml。

1.3 助孕方法 激素替代周期準備內(nèi)膜：月經(jīng)來潮第3天服用戊酸雌二醇片（拜耳公司，J20171038）4 mg/d長內(nèi)膜，服藥4～6 d后行陰道超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，根據(jù)子宮內(nèi)膜情況繼續(xù)用藥或調(diào)整為6 mg/d。當陰道超聲檢測到內(nèi)膜厚度≥8 mm時，肌注黃體酮注射液（浙江仙琚，H33020828）來轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。轉(zhuǎn)化內(nèi)膜3 d后行卵裂胚的移植或轉(zhuǎn)化內(nèi)膜5 d后行囊胚的移植，移植后肌內(nèi)注射黃體酮注射液60 mg/d聯(lián)合口服地屈孕酮片（雅培公司，H20170221）20 mg/d進行黃體支持治療［11］。

1.4 助孕結(jié)局判斷標準 （1）血β-HCG陽性：FET后12或14 d檢測血β-HCG＞10 mIU/ml；（2）臨床妊娠：血β-HCG陽性且35 d后B超可見宮內(nèi)孕囊及原始心管搏動，其中宮內(nèi)見單孕囊視為單胎妊娠，宮內(nèi)見≥2個孕囊視為多胎妊娠；（3）流產(chǎn)和分娩：對臨床妊娠患者進行隨訪，臨床妊娠28周內(nèi)終止的診斷為流產(chǎn)；臨床妊娠28周后活產(chǎn)的記為分娩。

1.5 觀察指標 （1）一般情況：年齡、體重指數(shù)、基礎卵泡刺激素、基礎黃體生成素、基礎雌二醇、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、移植日內(nèi)膜厚度；（2）移植胚胎情況：單胚移植率=（移植單個胚胎的人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，多胚胎移植率=（移植2個或以上胚胎的人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，卵裂胚移植率=（移植卵裂胚的人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，囊胚移植率=（移植囊胚的人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，優(yōu)質(zhì)胚移植率=（移植優(yōu)質(zhì)胚胎人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%；（3）血β-HCG陽性率=（移植后血β-HCG陽性的人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，胚胎著床率=（早期宮內(nèi)孕囊數(shù)/總移植胚胎數(shù)）×100%，單胎或多胎妊娠率=（單胎或多胎妊娠人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%，流產(chǎn)率=（流產(chǎn)人數(shù)/單或多胎妊娠人數(shù)）×100%，分娩率=（分娩人數(shù)/總移植人數(shù)）×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用［n（%）］表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基礎情況的比較 2組患者的年齡、體重指數(shù)、基礎卵泡刺激素、基礎黃體生成素、基礎雌二醇、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、移植日內(nèi)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組FET助孕治療患者基礎情況的比較（±s）

表1 2組FET助孕治療患者基礎情況的比較（±s）

t P變量年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2）基礎卵泡刺激素（mIU/L）基礎黃體生成素（mIU/L）基礎雌二醇（pg/ml）游離三碘甲狀腺原氨酸（pmol/L）游離甲狀腺素（pmol/L）甲狀腺過氧化物酶抗體（U/ml）抗甲狀腺球蛋白抗體（U/ml）移植日內(nèi)膜厚度（mm）A組（n=371）30.32±4.13 22.08±3.02 5.23±2.40 3.12±2.39 42.95±22.79 4.93±0.54 16.74±2.17 34.67±12.79 23.51±10.68 9.35±1.35 B組（n=190）30.29±3.96 23.28±3.64 5.14±2.27 3.29±2.48 45.09±30.92 4.84±0.57 16.35±2.30 35.00±12.80 24.30±11.23 9.46±1.37-0.010-1.512-0.581-0.698-0.243-1.609-1.279-0.739-0.802-0.762 0.992 0.115 0.561 0.485 0.808 0.108 0.230 0.460 0.422 0.446

2.2 2組移植胚胎情況的比較 2組單胚胎移植率、多胚胎移植率、卵裂胚移植率、囊胚移植率和優(yōu)質(zhì)胚移植率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組FET助孕治療患者胚胎移植情況的比較［n（%）］

2.3 2組患者助孕結(jié)局的比較 A組單胎妊娠率、多胎妊娠率、流產(chǎn)率和分娩率與B組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而A組移植后血β-HCG陽性率和胚胎著床率高于B組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組FET助孕治療患者助孕結(jié)局的比較［n（%）］

3 討論

FET技術作為輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）的重要組成部分，近年來廣泛地應用于臨床中，有效解決了女性不孕問題。甲狀腺作為內(nèi)分泌器官，對女性不孕及助孕結(jié)局的影響被廣大學者不斷的研究探索。卵巢作為女性的生殖器官接受下丘腦-垂體軸的調(diào)控，甲狀腺作為內(nèi)分泌器官同樣也接受下丘腦-垂體軸的調(diào)控。在女性體內(nèi)兩者相互作用、共同影響著女性的生殖生育能力。Colicchia等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在人卵巢和子宮內(nèi)膜中檢測到TSH受體和甲狀腺激素受體的表達，推測TSH和甲狀腺激素水平的異?？赡軙绊懧殉补δ芎团咛ブ舶l(fā)育的過程，進而可能造成女性月經(jīng)周期的紊亂、女性不孕或妊娠的丟失。

2015年美國《不孕婦女亞臨床甲減診治指南》：有充分的數(shù)據(jù)證明血清TSH水平＞4.0 mIU/L將會給妊娠帶來不利的影響［13］；但推薦對血清TSH水平＞2.5 mIU/L的患者密切監(jiān)測其變化，一旦＞4.0 mIU/L可給予左旋甲狀腺素來降低血清TSH的水平并保持在2.5 mIU/L以下，這可能有利于妊娠結(jié)局。2017年美國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理的指南》［2］：當TSH值＞2.5 mIU/L時應評估甲狀腺自身抗體，對于陰性者應控制TSH值＜4.0 mIU/L。然而，正常范圍內(nèi)TSH水平的升高是否會損害ART的臨床結(jié)果仍然存在爭議。

Chen等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，孕前高TSH水平發(fā)生總體不良事件的風險小但會顯著增加，即使在正常的非孕期范圍內(nèi)，并得出結(jié)論TSH＜2.5 mIU/L更適合于評估計劃懷孕的婦女。Du等［7］研究指出，對不孕患者行ART治療前血清TSH值＜2.5 mIU/L的不孕患者可能會有更高的臨床妊娠率，這種變化對流產(chǎn)率無明顯影響。Grove-Laugesen等［8］同樣指出，對甲狀腺自身抗體陰性的不孕女性首次行ART助孕治療，血清TSH值＜2.5 mIU/L的患者趨向于獲得較高的臨床妊娠率，并且早期流產(chǎn)的風險降低。然而本研究發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺功能正常且相關抗體陰性的患者行FET助孕治療，助孕前基礎血清TSH值＜2.5 mIU/L組患者雖有較高的單胎妊娠率、多胎妊娠率、流產(chǎn)率和分娩率，但這種差異并不明顯。Jin等［15］的一項回顧性研究和meta分析表明，對甲狀腺功能正常的不孕女性患者行ART助孕治療，血清TSH值＞2.5 mIU/L的婦女有較低的臨床妊娠率和流產(chǎn)率，但差異也無統(tǒng)計學意義。雖然這與本研究有相似結(jié)果，但都沒有就移植后血β-HCG陽性率和胚胎著床率進行闡述。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陰性患者助孕前2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L雖不會顯著影響FET的助孕結(jié)局，但移植后血β-HCG陽性率和胚胎著床率會有所下降。

李真等［5］發(fā)現(xiàn)，將助孕患者的血清TSH水平控制在2.5 mIU/L以下可獲得較高的胚胎著床率和臨床妊娠率，且早期流產(chǎn)率也明顯下降；彭超男等［6］研究也表明，對血清TSH值＜2.5 mIU/L的不孕患者行ART助孕治療可獲得更高的累計著床率、臨床妊娠率和更低的累計流產(chǎn)率。相似的是，本研究同樣發(fā)現(xiàn)胚胎著床率會因TSH水平的升高而趨于下降，但不同的是正常范圍內(nèi)2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L并不會給助孕結(jié)局帶來明顯的影響，雖然胚胎著床率降低，但2組間的單胎妊娠率、多胎妊娠率和分娩率相似，并沒有顯著性差異。究其原因：（1）HCG與TSH有相似的蛋白結(jié)構，妊娠后女性血液中HCG的變化可能影響血清TSH的水平，即在早孕期HCG的水平增加可能會導致TSH的降低［16］；（2）胚胎移植后14 d TSH水平高于基礎TSH水平似乎起著保護作用，并預測了在特定條件下的良好臨床結(jié)果［17］。

根據(jù)本研究得知，對甲狀腺功能正常且自身抗體陰性的不孕患者行FET時，助孕前2.50 mIU/L≤TSH值≤4.0 mIU/L可能會降低移植后血β-HCG陽性率和胚胎著床率，但這種變化對單、多胎妊娠率和流產(chǎn)率以及分娩率的影響并不顯著。