血清NFL水平與腦小血管病病人認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

潘圓圓 劉學(xué)友 郭社衛(wèi)

腦 小 血 管 病（cerebral small- vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，約5%的50 歲以上老年人存在CSVD，而90 歲以上老年人全都有CSVD。認(rèn)知功能障礙是CSVD 的主要臨床表現(xiàn)之一，CSVD 引起的認(rèn)知功能障礙已成為血管性癡呆的主要原因之一。目前，CSVD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 病人血清神經(jīng)絲蛋白輕鏈（neurofilament light chain，NFL）水平明顯升高。NFL 是神經(jīng)絲蛋白主要成分，是一種軸突損傷的標(biāo)記物。神經(jīng)退行性疾病病人血清NFL水平明顯升高。本文探討血清NFL與CSVD病人認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2019年6月至2021年6月前瞻性收集CSVD 共186 例，其中男110 例，女76 例；平均年齡（63.02±7.79）歲；有吸煙史49 例、飲酒史40 例、冠心病史25 例，合并高血壓病128、糖尿病36 例。CSVD的診斷符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》。排除文盲以及合并精神疾病、阿爾茨海默病或帕金森病、感染性疾病、急性腦梗死、腫瘤、嚴(yán)重的心肝腎功能障礙的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 認(rèn)知功能的評(píng)估 用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini mental status examination，MMSE）評(píng)估認(rèn)識(shí)功能，包括定向力、注意力、回憶和語(yǔ)言。MMSE評(píng)分正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。

1.3 血清NFL 水平的檢測(cè) 采集空腹肘靜脈血3 ml，2 500 轉(zhuǎn)/min 離心15 min，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NFL 水平，試劑盒購(gòu)于上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理；計(jì)量資料以±

s

表示，用

t

檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用

χ

檢驗(yàn)；采用多因素logistic 回歸模型分析認(rèn)知功能障礙的影響因素；繪制受試者工作特征（receiver operating charac?teristic，ROC）曲線分析血清NFL 水平評(píng)估CSVD 認(rèn)知功能障礙的價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）；用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性；

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率186例中，存在認(rèn)知功能障礙104 例，認(rèn)知功能正常82 例。認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為55.91%。

2.2 認(rèn)知功能障礙的影響因素 單因素分析顯示，尿酸水平和血清NFL 水平與認(rèn)知功能障礙有關(guān)（

P

<0.05，表1）。多因素lgistic 回歸分析顯示，尿酸水平（OR=1.654；95%CI 1.123～3.009；

P

=0.006）和 血 清NFL 水平（OR=3.128；95%CI 1.361～6.021，

P

=0.012）是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 本文186 例CSVD 病人認(rèn)知功能障礙影響因素的單因素分析

注：與認(rèn)知功能正常組相應(yīng)值比，*<0.05；CSVD.腦小血管?。籒FL.神經(jīng)絲蛋白輕鏈

危險(xiǎn)因素年齡（歲）性別（例，男/女）體重指數(shù)（kg/m2）受教育年限（年）吸煙史（例）飲酒史（例）高血壓病（例）糖尿?。ɡ┕谛牟∈罚ɡ┛崭寡牵╩mol/L）三酰甘油（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）尿酸（μmol/L）NFL（pg/ml）認(rèn)知功能正常62.13±8.79 51/31 23.98±3.12 10.12±3.45 21 17 57 15 11 6.23±2.14 1.80±0.21 5.28±1.84 3.34±1.02 1.29±0.21 312.08±64.27*23.56±8.34*認(rèn)知功能障礙64.17±5.62 59/45 24.11±3.77 9.21±3.27 28 23 71 21 14 6.56±3.09 1.85±0.78 5.67±1.90 3.18±2.11 1.34±0.35 340.12±89.76 56.21±10.23

2.3 血清NFL 評(píng)估CSVD 病人認(rèn)知功能障礙的價(jià)值ROC 曲線分析顯示，血清NFL 評(píng)估CSVD 病人認(rèn)知功能障礙的AUC為0.84（95%CI 0.712～0.921），尿酸的AUC為0.621（95%CI 0.511～0.743）。見圖1、表2。

表2 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認(rèn)知功能障礙的效能

注：NFL.神經(jīng)絲蛋白輕鏈；CSVD.腦小血管病

特異度87.65%36.91%評(píng)估指標(biāo)尿酸血清NFL臨界值331.78 μmol/L 51.07 pg/ml曲線下面積0.840 0.621 95%置信區(qū)間0.712～0.921 0.511～0.743靈敏度71.35%79.33%

圖1 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認(rèn)知功能障礙的效果

3 討論

CSVD 臨床癥狀較為隱匿，缺乏特異性，可表現(xiàn)為情感精神改變和認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重者可進(jìn)展為血管性癡呆。CSVD可引起執(zhí)行功能下降、注意力下降和精神運(yùn)動(dòng)速度下降等。CSVD 導(dǎo)致認(rèn)知損傷的機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制是：炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而引起血管通透性增高，引起腦白質(zhì)病變和大腦神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

神經(jīng)絲蛋白對(duì)維持軸突穩(wěn)定和神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)絲蛋白有五個(gè)亞單位：神經(jīng)絲蛋白重鏈、神經(jīng)絲蛋白中鏈、NFL、α內(nèi)酰胺和外周蛋白。NFL作為神經(jīng)元軸突損傷的血液標(biāo)志物，近年來(lái)備受關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，近期發(fā)生皮質(zhì)下血管閉塞及頸動(dòng)脈夾層的病人血清NFL水平明顯升高。與健康人相比，CSVD 病人血液和尿液NSL水平升高。本文結(jié)果顯示CSVD病人認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高；多因素logistic回歸分析顯示，尿酸和血清NFL 是CSVD 認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素。尿酸可能通過(guò)氧化損傷和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙及腦白質(zhì)病變，從而損害認(rèn)知功能。有研究顯示，血尿酸水平升高是CSVD病人認(rèn)知損傷的影響因素。本文ROC 曲線分析顯示，NFL 評(píng)估認(rèn)知功能障礙的AUC 明顯高于尿酸，說(shuō)明NFL評(píng)估CSVD認(rèn)知功能障礙的效果優(yōu)于尿酸。

本文存在以下局限性：?jiǎn)沃行难芯?，樣本量相?duì)較??；未對(duì)病人進(jìn)行隨訪，NFL 與CSVD 認(rèn)知功能障礙預(yù)后的關(guān)系未進(jìn)行分析；本文所用的MMSE 量表是臨床常用的篩查量表，并不是一種非常敏感的檢測(cè)認(rèn)知功能的工具，認(rèn)知的維度較多，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能和精神運(yùn)動(dòng)速度等方面，未來(lái)需要更精準(zhǔn)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具對(duì)CSVD 病人的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。

總之，CSVD 病人認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高，血清NFL水平與CSVD病人認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。