兒童Peutz-Jeghers綜合征二例

吳 柯，季鈴華，印其友，趙吟雙，錢 能，咸 華

（1.南通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 小兒外科，江蘇 南通 226000）

1 病例

【患兒1女，11歲】因“腹痛嘔吐10天，加重2天”急診收治入院?；純?0天前無明顯誘因下出現(xiàn)腹痛，陣發(fā)性加劇，并伴嘔吐，每日1～2次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，大小便無異常。近2日來，癥狀漸加重，每日嘔吐2～5次，小便正常，大便稀薄，色暗紫。既往體健。體格檢查：下唇見10余枚點(diǎn)狀黑斑（圖1A），雙手3指指尖見點(diǎn)狀黑斑（圖1B），腹平，上腹及臍周壓痛，右下腹可觸及一約4cm×3cm×2cm大小腫塊，質(zhì)地中等，伴壓痛，活動(dòng)度可，腸鳴音稍亢進(jìn)，10次/分。追問病史，患兒自出生即發(fā)現(xiàn)下唇和手指出現(xiàn)黑斑，一直無明顯消退，患兒父母及（外）祖父母等無皮膚黑斑、腹痛、嘔吐等類似癥狀。輔助檢查：腹部CT提示右中下腹腸套疊，胃及十二指腸梗阻（圖1C）。行全消化道造影提示：胃擴(kuò)張，十二指腸降部擴(kuò)張，與水平段交界處完全性梗阻。血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.4×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)12.3×109/L、血小板計(jì)數(shù)383×109/L、血紅蛋白126.0g/L。電解質(zhì)檢測提示：鉀3.5mmol/L、鈉134mmol/L。生化檢測提示：堿性磷酸酶323U/L、r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶213U/L、尿酸534umol/L、尿素6.6mmol/L、肌酐34umol/L。血清鐵蛋白2.7ng/ml、肌酸激酶MB量（Mass）4.0ug/L、肌紅蛋白220.8ug/L。C反應(yīng)蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA199及CA125均未見異常。

初步診斷為腸套疊、十二指腸梗阻、Peutz-Jeghers綜合征可能?？紤]小腸套疊且病程超過48小時(shí)，遂急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見十二指腸球部擴(kuò)張，腫塊位于屈氏韌帶以遠(yuǎn)的空腸內(nèi)，約8cm×5cm×4cm大小，完全游離十二指腸球部、降部和部分水平段，縱行切開十二指腸前壁，約10cm，探查腫物呈菜花樣位于內(nèi)側(cè)壁，沿腸管縱行分布，膽總管開口位于腫塊遠(yuǎn)端，距離約0.8cm，未見胰管開口。術(shù)中沿腫塊邊緣行部分十二指腸切除術(shù)。術(shù)后送檢病理，病理診斷：（十二指腸乳突部腫瘤）符合Peutz-Jeghers息肉，局灶腺上皮輕-中度不典型增生，小腸息肉內(nèi)局部區(qū)域呈鋸齒狀腺瘤樣改變（圖1D）。術(shù)后轉(zhuǎn)PICU進(jìn)一步治療。10天后出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，B超檢查提示腸套疊，予以空氣灌腸，整復(fù)后，當(dāng)日夜間再次出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，B超提示腸套疊，予以空氣灌腸，未整復(fù)。和家屬交代病情后，擬行急診手術(shù)，家屬拒絕后，轉(zhuǎn)至上海兒童?？漆t(yī)院就診。在上海?？漆t(yī)院行腸套疊復(fù)位術(shù)。后在胃鏡及結(jié)腸鏡檢查下發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)有十余枚息肉，結(jié)腸內(nèi)有數(shù)枚息肉，遂行胃腸鏡下息肉切除術(shù)。后在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)中心行基因檢測，結(jié)果顯示患者STK11基因（NM_000455.4）4號外顯子區(qū)域發(fā)生了c.468C＞G變異，突變類型為錯(cuò)義突變。囑患兒術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查消化道內(nèi)鏡。隨訪1年8個(gè)月，未見異常，仍在隨訪中。

圖1 患兒1臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果

【患兒2 女，4歲】因“腹痛嘔吐4天，加重1天”急診收治入院?；純?天前無明顯誘因下出現(xiàn)腹痛伴嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物，無發(fā)熱。1天前腹痛嘔吐加重。既往有直腸息肉切除史，具體不詳。體格檢查：下唇見多發(fā)黑斑（圖2A），手指指端有三枚黑斑（圖4B），腹部未見膨隆，腹部輕壓痛、無反跳痛，無肌緊張，未觸及明顯包塊，腸鳴音亢進(jìn)。追問病史，患兒自出生起即發(fā)現(xiàn)下唇多發(fā)黑斑，一直未見消退，患兒父母及（外）祖父母等無皮膚黑斑、腹痛嘔吐等類似癥狀。輔助檢查：空氣灌腸提示小腸套疊未整復(fù)。全腹部CT提示腹內(nèi)疝可能，腸扭轉(zhuǎn)待排除，部分腸管壁增厚水腫（圖2B）。血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.2×109/L、中性粒細(xì)胞分類88.4%、淋巴細(xì)胞分類9.6%、嗜酸細(xì)胞分類0.0%、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)21.39×109/L、血小板計(jì)數(shù)546×109/L、血紅蛋白134.0g/L。電解質(zhì)檢測提示：鈉133mmol/L、氯97mmol/L、二氧化碳結(jié)合力18.8mmol/L、磷2.19mmol/L、鎂1.01mmol/L。生化檢測提示：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38U/L、堿性磷酸酶183U/L、乳酸脫氫酶（干化學(xué)）406U/L、r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶11U/L、葡萄糖10.3mmol/L、肌酐37umol/L。C反應(yīng)蛋白未見異常。

初步診斷為腸套疊、Peutz-Jeghers綜合征可能?？紤]小腸套疊且病程超過48小時(shí)，遂急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見右腹部腸管明顯增粗，呈紫黑色，腸管套入，套疊腸管起始端距屈氏韌帶約120cm，壞死腸管遠(yuǎn)端距回盲部約50cm，術(shù)中切除壞死腸管約80cm，壞死腸管黏膜面見多發(fā)息肉（圖2C）。術(shù)后送檢病理，病理診斷：（小腸）息肉內(nèi)局部區(qū)域固有腺體被平滑肌分隔成島狀，息肉樣粘膜伴顯著出血壞死，鏡下難以觀察組織結(jié)構(gòu)，患兒既往有直腸息肉病史，臨床唇部粘膜有黑斑，請結(jié)合臨床及家族史排除Peutz-Jeghers綜合征可能（圖2D）。囑患兒術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查消化道內(nèi)鏡。術(shù)后隨訪3個(gè)月，未見異常，仍在隨訪中。

2 討論

Peutz-Jeghers綜合征（黑斑息肉綜合征，PJS）是一種罕見的遺傳性疾病，以皮膚黏膜色素沉著、胃腸粘膜多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加為特征[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，新生兒的發(fā)病率為1/50000-1/200000[2]。超過95%的病例有皮膚黏膜的黑色素斑點(diǎn)，最常見于口周和頰粘膜，也可見于面部、手指、手掌、腳底和肛周等。這些黑色素斑點(diǎn)在嬰兒期即可出現(xiàn)，隨著年齡的增長可能會(huì)消退，但頰粘膜的黑色素斑點(diǎn)一般不會(huì)消退。在兒童時(shí)期，癥狀主要由較大的息肉引起，最常見于回腸。這些息肉可以引起梗死、潰瘍、出血，并誘發(fā)腸梗阻和腸套疊[3,4]。本文中提及的2個(gè)病例，自出生起便出現(xiàn)皮膚黏膜多發(fā)黑斑，未隨著成長而消退，均以腸套疊起病。腸套疊是PJS的嚴(yán)重并發(fā)癥，如不及時(shí)治療，致死率很高。這種錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉是以非癌性方式生長，18歲前PJS患兒惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)為零，但PJS患兒自成年后胃腸道、乳腺、胰腺等部位的惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加[5,6]。

Peutz-Jeghers綜合征是由染色體19p13.3上的絲氨酸蘇氨酸激酶（STK）11基因突變引起的一種罕見的常染色體顯性遺傳病[7]。STK11基因是一種腫瘤抑制基因，以前也被稱為肝激酶B1（LKB1）基因。高達(dá)94%的PJS家庭有STK11基因突變，STK11基因突變位置與基因型-表型無關(guān)[8]。一旦在PJS患者中發(fā)現(xiàn)了致病基因突變，高危親屬就應(yīng)該接受突變基因的特異性檢測，以確定該疾病是否存在，從而進(jìn)行胃腸道監(jiān)測，來降低他們發(fā)生腸套疊和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。2021年歐洲遺傳性腫瘤組織（EHTG）發(fā)表了PJS治療指南[9]，指南中繼續(xù)沿用了2010年Beggs[5]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）患者有兩個(gè)或兩個(gè)以上經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的Peutz-Jeghers息肉；（2）患者有任意數(shù)量的Peutz-Jeghers息肉且近親中有黑斑息肉綜合征病史；（3）患者有特征性皮膚黏膜色素沉著且近親中有黑斑息肉綜合征病史；（4）患者有特征性皮膚黏膜色素沉著且有任意數(shù)量的Peutz-Jeghers息肉。

在目前國內(nèi)外報(bào)道的Peutz-Jeghers綜合征患兒病例中，相當(dāng)一部分患兒因腹痛來醫(yī)院就診，并以小腸套疊（95%的腸套疊發(fā)生在小腸）或小腸梗阻為術(shù)前診斷進(jìn)行急診開腹治療。無論是行小腸套疊復(fù)位術(shù)抑或是小腸切除術(shù)，都應(yīng)對小腸進(jìn)行仔細(xì)觸診，以便發(fā)現(xiàn)較大的息肉（＞15mm）并予以切除。在實(shí)際診療過程中，面對此類急癥患兒，往往無法在急診手術(shù)前對其進(jìn)行全面的消化道評估，比如消化道內(nèi)鏡檢查，即使在術(shù)前診斷出患兒消化道其余位置（胃、結(jié)腸等）存在多發(fā)息肉，外科醫(yī)生也應(yīng)當(dāng)著重解決腸套疊腸梗阻這類緊急情況，可以在術(shù)后對患兒進(jìn)行胃腸道內(nèi)鏡檢查，以便發(fā)現(xiàn)多發(fā)息肉并進(jìn)行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)。在18歲之前行開腹手術(shù)的PJS患者中，有高達(dá)40%的人會(huì)在第一次手術(shù)后的5年內(nèi)再次開腹手術(shù)[10]。這可能是因?yàn)榛颊咝g(shù)后未能定期進(jìn)行胃腸道監(jiān)測，導(dǎo)致殘留的多發(fā)息肉生長再次引發(fā)急腹癥?？偨Y(jié)接診因腸套疊入院的PJS患兒診療經(jīng)驗(yàn)如下：（1）出現(xiàn)腸套疊時(shí)，可先行空氣灌腸整復(fù)，成功后根據(jù)情況選擇留院觀察，完善消化道內(nèi)鏡檢查，制定進(jìn)一步診療計(jì)劃；（2）未成功者，急診開腹探查，若發(fā)現(xiàn)腸管壞死，行腸切除術(shù)，若無腸管壞死，仔細(xì)觸診腸管，尤其是套疊附近的腸管，若發(fā)現(xiàn)息肉則行腸管切開予以摘除息肉，對于遠(yuǎn)離套疊區(qū)域的息肉，一般予以保留；（3）關(guān)腹前注意使用防粘連材料，減少腹腔內(nèi)腸管及系膜的粘連；（4）術(shù)后待患兒腸道得到較好恢復(fù)后，行消化道內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)息肉時(shí)予以內(nèi)鏡下切除。我們認(rèn)為發(fā)生急腹癥的PJS患兒腸道本身已經(jīng)很脆弱，兒童腸管壁較成人更薄，若在急診手術(shù)過程中過多地切除息肉，會(huì)增加術(shù)后穿孔出血的風(fēng)險(xiǎn)，延緩患兒康復(fù)。及時(shí)手術(shù)治療，避免腸管壞死、減小壞死范圍是處理急癥PJS患兒的第一目標(biāo)。

結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，專家對PJS兒童非急癥期的診療意見相對一致，即無癥狀的兒童在8歲時(shí)，行食管胃十二指腸鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查，若檢查發(fā)現(xiàn)息肉，根據(jù)息肉處理情況每1～3年復(fù)查一次食管胃十二指腸鏡和結(jié)腸鏡；若檢查沒有發(fā)現(xiàn)息肉，建議兒童在18歲時(shí)常規(guī)行食管胃十二指腸鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查，這同樣適用于手術(shù)治療后的PJS患兒。一般認(rèn)為對于大于15mm的息肉進(jìn)行選擇性的內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)，可以有效的防止腸套疊的發(fā)生；對于小于10mm的息肉，可以選擇每1～3年進(jìn)行胃腸道的監(jiān)測；對于那些已經(jīng)引起癥狀的較小息肉，也應(yīng)當(dāng)及時(shí)切除。由于兒童腸壁薄、腸道狹窄、息肉的自身構(gòu)造等因素，使得兒童的內(nèi)窺鏡下息肉切除術(shù)比成人更加復(fù)雜，同時(shí)也增加了穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)。Spahn et al.描述了一例3歲PJS患兒在內(nèi)窺鏡下空腸近端息肉切除術(shù)中穿孔的病例[11]；國內(nèi)2016年報(bào)道了1例9個(gè)月PJS患兒因復(fù)發(fā)性直腸息肉脫垂行結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)，術(shù)后10小時(shí)內(nèi)發(fā)生穿孔，行腸切除腸吻合術(shù)[12]。結(jié)合國內(nèi)外的少量文獻(xiàn)報(bào)道，對于5歲以下的兒童施行內(nèi)窺鏡息肉切除術(shù)應(yīng)當(dāng)慎重。

綜上所述，本文報(bào)道了2例以腸套疊收治入院的Peutz-Jeghers綜合征患兒。對于皮膚粘膜黑色斑點(diǎn)且出現(xiàn)外科急腹癥而懷疑PJS的兒童，臨床醫(yī)生應(yīng)首先考慮解決患兒的急腹癥，盡可能保留套疊的腸段，術(shù)中切除較為明顯的息肉，不做預(yù)防性息肉切除，術(shù)后依據(jù)病理檢查結(jié)果，定期對患兒進(jìn)行全胃腸道監(jiān)測和息肉切除術(shù)，以預(yù)防腸套疊等急腹癥再發(fā)，提高患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。