小青龍湯聯(lián)合六君子湯加味治療小兒支氣管哮喘臨床研究*

趙夢堯 王櫻儒 郭景瑞 韓選明

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

小兒支氣管哮喘是由多種原因引起的小兒時期常見的肺系疾病，屬于公認(rèn)的一種頑癥，是慢性呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病[1]。此病同遺傳、環(huán)境、體質(zhì)等息息相關(guān)，小兒若遇理化因素、炎癥、過敏原等特殊刺激后[2-3]，會急性發(fā)作，呈現(xiàn)出急促的咳嗽、喘息、咳痰等癥狀，經(jīng)肺部聽診會出現(xiàn)典型哮鳴音[4]。通過病理研究發(fā)現(xiàn)，此病由中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等數(shù)種細(xì)胞因子參與導(dǎo)致的氣道炎癥，若急性發(fā)作分泌大量細(xì)胞因子，氣道表現(xiàn)為高反應(yīng)性[5]。現(xiàn)在，于哮喘發(fā)作期西醫(yī)治療以支氣管擴(kuò)張劑、激素為主，此方式能使氣道平滑肌舒張，同時可有效抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎，然而長時間的使用激素會影響兒童健康成長，且有較高的復(fù)發(fā)率及耐藥性[6]。中醫(yī)學(xué)將哮喘歸為“喘證”或“哮病”范疇，經(jīng)中醫(yī)藥治療療效顯著[7]。小青龍湯為哮喘治療的一個典型代表方，它來自于《傷寒論》，發(fā)揮溫化水飲、解表散寒的功效，于寒哮證中經(jīng)常使用[8-9]。基于此，選取于我院治療的支氣管哮喘患兒130例為研究對象，觀察小青龍湯序貫六君子湯加味治療小兒支氣管哮喘的療效及對肺功能、Th17、Treg相關(guān)因子的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月—2021年2月于陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童病院治療的支氣管哮喘患兒130例為研究對象，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)、同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與西醫(yī)支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[10]；②入院時伴有急性支氣管哮喘的發(fā)作癥狀，經(jīng)肺部聽診有粗濕啰音及哮鳴音，X線片顯示肺紋理增粗、紊亂等；③年齡介于2～10歲。中醫(yī)診斷均符合寒性哮喘臨床表現(xiàn)：氣喘，喉間哮鳴，咳嗽，胸悶，痰稀色白，泡沫多、易咳，噴嚏，鼻塞，流清涕，唇青，行寒肢冷，無汗，口不渴，小便清長，大便溏薄，咽不紅，舌質(zhì)淡紅，苔薄白或白滑，脈浮緊，指紋紅。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心肝腎等嚴(yán)重疾??；②伴有支氣管擴(kuò)張；③藥物過敏患兒；④先天氣道發(fā)育不良；⑤序貫治療過程中出現(xiàn)肺脾氣虛以外證型的疾病者棄除出本研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為治療組與對照組，每組65例。對照組男31例，女34例；年齡2～9歲，平均(6.28±1.27)歲；病程3～7d，平均(4.15±0.79)d。治療組男33例，女32例；年齡2～10歲，平均(6.64±1.33)歲；病程3～8d，平均(4.27±0.82)d。兩組患者的基本資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組按照2016年版兒童支氣管哮喘診療指南，采用常規(guī)西藥治療，急性發(fā)作期應(yīng)用硫酸沙丁胺醇溶液(山東京衛(wèi)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113348)霧化吸入，<6歲劑量2.5 mg,>6歲5 mg，每4～6小時1次，直至哮喘發(fā)作緩解；聯(lián)合布地奈德溶液(瑞典阿斯利康公司生產(chǎn)，批號20090079)1 mg霧化吸入，每30分鐘1次，直至哮喘發(fā)作緩解。緩解期應(yīng)用布地奈德氣霧劑吸入診療(根據(jù)病情輕重程度制定劑量及每日吸入次數(shù))。

治療組在西醫(yī)診療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)辨病辯證方法：符合寒性哮喘發(fā)作臨床表現(xiàn)，采用小青龍湯序貫六君子湯加味治療：(1)寒性哮喘急性發(fā)作期應(yīng)用小青龍湯加減：麻黃3 g，桂枝5 g，細(xì)辛4 g，五味子8 g，干姜5 g，半夏5 g，白芍8 g，炙甘草6 g。若患者風(fēng)寒重加防風(fēng)8 g；陽虛內(nèi)寒加蒼耳子5 g，痰多粘膩加桔梗8 g，魚腥草8 g、金銀花8 g，口渴煩躁加生石膏10 g。(年齡2～6歲應(yīng)用以上劑量，6～10歲為以上劑量1.5倍)用水煎服，每日1劑，早晚2次溫服，連用3～5天；(2)哮喘緩解期中醫(yī)辨證為肺脾氣虛，應(yīng)用六君子湯加味：黃芪7 g，炒白術(shù)6 g，黨參6 g，陳皮8 g，茯苓9 g,法半夏4 g，枳殼6 g，炙甘草6 g，苦杏仁6 g組成(年齡2～6歲應(yīng)用以上劑量，6～10歲為以上劑量1.5倍)。用水煎服，每日1劑，早晚2次溫服。連續(xù)治療3個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 ①臨床控制為體征、癥狀全部不見，最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)或者第1秒用力呼氣容積(forced expired volume in one second，F(xiàn)EV1)增加幅度超過35%；②顯效為體征、癥狀顯著好轉(zhuǎn)，PEF或FEV1增加幅度介于25%～34%，但是需要用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素治療；③有效為體征、癥狀好轉(zhuǎn)，PEF或FEV1增加幅度介于15%～24%，需要用支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素治療；④無效為體征、癥狀沒有變化，甚至加重，PEF或FEV1增加幅度不足15%。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

1.3.2肺功能 選擇德國耶格肺功能儀檢測肺功能，主要有FEV1、FEV1/用力肺活量(farced vital capacity，F(xiàn)VC)、PEF。

1.3.3TH17細(xì)胞分析 刺激后取PBMC，用PBS洗滌多次，配置單細(xì)胞懸液100 μ L，10 μL抗CD4單抗加入上述懸液內(nèi)，4 ℃避光，之后染色30 min；通過PBS洗滌后，使用透膜劑，同時依據(jù)說明書嚴(yán)格操作，置入10 μL標(biāo)記過的IL-17A單抗，之后混勻，避光室溫孵育30 min，由PBS洗滌后置入溶液300 μL斡旋混勻，選擇上流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測；(4)Treg 細(xì)胞分析：刺激后取PBMC，用PBS洗滌多次，配置單細(xì)胞懸液100 μL，10μL抗CD25與CD4單抗加入上述懸液內(nèi)，4 ℃避光，之后染色30 min；通過PBS洗滌后，使用透膜劑，同時依據(jù)說明書嚴(yán)格操作，置入10 μL抗Foxp3單抗，之后混勻，避光室溫孵育30 min，由PBS洗滌后置入溶液300 μL斡旋混勻，選擇上流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為95.38%，明顯高于對照組的76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2兩組患者治療前后肺功能比較 治療前，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的FEV1、FEV1/FVC、PEF明顯高于對照組，且兩組治療后的FEV1、FEV1/FVC、PEF水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不適癥狀發(fā)生率比較

2.3兩組患者Th17、Treg相關(guān)因子水平比較 治療組CD4+IL-17A+水平明顯低于對照組，CD4+CD25+Foxp3+水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者Th17、Treg相關(guān)因子水平比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為,哮喘病因為肺、脾、腎功能不足，導(dǎo)致痰飲伏留于肺竅[3-11]，“喘有夙根”，病機(jī)多為陽不足而寒飲伏肺。小兒為“稚陰稚陽”之體，小兒肺系疾病 易感性多與體質(zhì)密切相關(guān)。經(jīng)臨床觀察小兒支氣 管哮喘多有畏寒、四肢不溫、自汗、晨起流清鼻涕等陽虛征象，對冷熱氣溫變化特別敏感，易患感冒。主要與衛(wèi)氣不足、陽氣虛弱，呼吸道防御功能低下有關(guān)[12]。

本病的治療，應(yīng)按發(fā)作期和緩解期分別施治，《丹溪心法·喘論》主張：未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急。哮喘發(fā)作期多屬邪實，應(yīng)當(dāng)攻邪以治其標(biāo)，并需辨其寒熱而施治。小青龍湯的功效是溫肺化飲、解表散寒，《傷寒論》記載“傷寒表不解，心下有水氣，干嘔，發(fā)熱而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹?jié)M，或喘者，小青龍湯主之?！盵13]藥方中桂枝、麻黃相須為君，桂枝味辛甘，性溫，辛甘化陽進(jìn)而助衛(wèi)，強(qiáng)盛衛(wèi)氣后抗邪，同時發(fā)揮通陽化飲的功效，因此能使肺中飲邪溫化，麻黃味辛微苦，性溫，苦辛而溫，進(jìn)而發(fā)汗散寒解表邪，內(nèi)祛肺經(jīng)寒邪，同時麻黃可以使宣發(fā)肺氣而喘咳平。古書記載治療痰飲方法要以理氣化痰、溫陽化飲為主[14]。所以選擇細(xì)辛、干姜為臣，溫肺化飲，可以輔助桂枝、麻黃解表祛邪[15-16]。但是脾肺本虛，素有痰飲，如果僅使用辛溫發(fā)散，會傷肺耗氣，所以使用芍藥和營養(yǎng)血、五味子斂肺止咳，上述兩藥配伍辛散之品，一收一散，一方面可止咳平喘，另一方面也可預(yù)防多種藥物辛散溫燥太過。全方發(fā)揮溫化痰飲、解表散寒的作用。

緩解期患兒以肺脾氣虛痰盛型居多，六君子湯加味的基礎(chǔ)是六君子湯，改人參為黨參，同時增加枳殼、杏仁、黃芪[17]。黨參味甘甜，入肺脾兩經(jīng)，養(yǎng)血生津、健脾益肺；黃芪不僅可以發(fā)揮補(bǔ)氣健脾的作用，還可以針對哮喘容易遭遇外邪影響的特征發(fā)揮益衛(wèi)固表的作用，黃芪與黨參作為君藥有補(bǔ)氣健脾的作用。臣藥內(nèi)，白術(shù)與茯苓聯(lián)合能祛濕、健脾、益氣，增加法半夏可燥濕祛痰，陳皮能行氣、健脾、降逆化痰，一方面可由產(chǎn)生痰的根源上使脾臟的功能得到調(diào)理，另一方面使已經(jīng)形成的痰邪祛除，上述四味臣藥共同發(fā)揮燥濕化痰的作用，能消除哮喘“夙痰”的根源。枳殼可化痰破氣，杏仁可降斂肺氣，二者結(jié)合可使肺中之氣盡舒，氣順則痰消，最后使用甘草調(diào)和，補(bǔ)氣和中[18]。全方發(fā)揮燥濕化痰、補(bǔ)肺健脾的作用。

Treg與Th17細(xì)胞屬于近幾年發(fā)現(xiàn)的新型的免疫細(xì)胞，其調(diào)節(jié)、分化機(jī)制既相互獨(dú)立，又相互抑制，Th17的出現(xiàn)會對Treg的發(fā)育與分化產(chǎn)生抑制作用[19]。二者經(jīng)多種機(jī)制及途徑相互影響，參與調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)過程。Th17細(xì)胞中的ROR-γT屬于特異性的一個核轉(zhuǎn)錄因子，在Th17細(xì)胞發(fā)育、分化、功能中占據(jù)主導(dǎo)地位，Treg細(xì)胞中的Foxp3屬于特異性較高的一個標(biāo)記，它能于轉(zhuǎn)錄水平上對Treg細(xì)胞的發(fā)育及分化進(jìn)行調(diào)控，二者都是于轉(zhuǎn)錄因子層面反映Treg、Th17細(xì)胞之表達(dá)[20]。于人體的正常狀態(tài)下，Treg及Th17細(xì)胞會維持動態(tài)平衡，這對人體數(shù)種免疫反應(yīng)的正常進(jìn)行有利。Th17/Treg失衡會造成過度炎性反應(yīng)，進(jìn)而加快哮喘的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示，經(jīng)小青龍湯序貫六君子湯加味治療的患兒的Th17、Treg相關(guān)因子水平明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療的患兒。說明本方法可進(jìn)一步改善患兒的Th17、Treg相關(guān)因子水平，進(jìn)而抑制哮喘發(fā)展。

綜上所述，小青龍湯序貫六君子湯加味治療小兒支氣管哮喘療效顯著，能明顯改善肺功能及Th17、Treg相關(guān)因子水平，值得應(yīng)用推廣。