溴乙基二苯乙腈的合成及雜質(zhì)研究

袁 偉, 殷曉偉, 楊 科, 李正義*

(1. 常州大學 石油化工學院 江蘇省綠色催化材料與技術(shù)重點實驗室,江蘇 常州 213164; 2. 常州康普藥業(yè)有限公司,江蘇 常州 213172)

溴乙基二苯乙腈是一種重要的醫(yī)藥中間體,可用于合成藥物鹽酸地芬諾酯[1]和咪達那新[2]。鹽酸地芬諾酯是一種阿片類似物,屬非特異性的抗腹瀉藥[3-4],具有成癮性不宜過量使用[5];咪達那新是一種新型二苯基丁酰胺類抗膽堿藥,具有高度膀胱選擇性,用于治療膀胱過度活動癥引起的尿急、尿頻及尿失禁[6-7]。盡管目前已有相關(guān)文獻報道溴乙基二苯乙腈的合成方法,但大多仍存在一定的弊端。謝等[8]以無水四氫呋喃為溶劑,在氮氣保護下,以NaH為堿合成溴乙基二苯乙腈,然而該方法要求無水無氧,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。Arseniyadis等[9]以NaNH2為堿,苯作為溶劑合成溴乙基二苯乙腈,但存在對環(huán)境不友好的問題。而目前報導的相對比較綠色的合成方法是直接使用水作溶劑,以氫氧化鈉為堿,三乙基芐基氯化銨[6]或新潔爾滅[10]作為相轉(zhuǎn)移催化劑,但這些方法都沒有經(jīng)過系統(tǒng)性研究,尤其是還沒有相關(guān)的雜質(zhì)研究,而中間體的雜質(zhì)研究和質(zhì)量控制直接關(guān)系到最終藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝穩(wěn)定[11-14]。因此,系統(tǒng)性研究溴乙基二苯乙腈的合成方法、工藝優(yōu)化及雜質(zhì)分析,將為后續(xù)相關(guān)藥物的品質(zhì)保障奠定堅實的基礎。

本文以二苯乙腈和二溴乙烷為原料,苯扎溴銨(十二烷基二甲基芐基溴化銨)為相轉(zhuǎn)移催化劑,在氫氧化鈉水溶液中高效合成溴乙基二苯乙腈(Scheme 1)。優(yōu)化反應條件,得到了溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工藝;根據(jù)反應條件對相關(guān)雜質(zhì)的影響,簡單調(diào)整實驗方案實現(xiàn)了兩種相關(guān)雜質(zhì)3和4的定向合成。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE 300MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);GCMS-2010型氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀;LC-20A型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 溴乙基二苯乙腈2的合成

向反應瓶中加二苯乙腈5 g(25.9 mmol),二溴乙烷4 mL(46.8 mmol),苯扎溴銨0.43 g(1.1 mmol),加入氫氧化鈉水溶液(15 g NaOH, 30 mL H2O),升溫50 ℃,攪拌5 h。冷卻至室溫,用乙酸乙酯萃取,減壓蒸除溶劑,加入少量石油醚析出固體,過濾,洗滌,干燥,得淡黃色固體6.9 g,收率90%,純度91.97%。用乙醇重結(jié)晶得白色固體5.8 g,純度99.10%。m.p.68.5～69.5 ℃(文獻[6]報道熔點為67.5～68.8 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.18(m, 10H, ArH), 3.31～3.26(m, 2H, CH2), 2.90～2.85(m, 2H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.80, 129.23, 128.42, 126.67, 121.28, 51.60, 42.66, 26.67; MS(EI)m/z: 298.90(100%), 300.90(98%)。

(2) 雜質(zhì)3的定向合成

向反應瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),二苯乙腈0.77 g(4 mmol),苯扎溴銨0.086 g(0.2 mmol),氫氧化鈉水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升溫80 ℃,攪拌5 h。冷卻至室溫,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,烘干得白色固體0.65 g,收率40%; m.p.202～204 ℃(文獻[15]報道熔點為200～204 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.29～7.16(m, 20H, ArH), 2.46(s, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.15, 128.05, 127.15, 125.64, 120.76, 50.08, 34.41; MS(EI)m/z: 412.15。

(3) 雜質(zhì)4的定向合成

向反應瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),苯扎溴銨0.086 g(0.2 mmol),氫氧化鈉水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升溫80 ℃,反應5 h。冷卻至室溫,用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取,合并有機層,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得棕色透明液體0.8 g,收率91%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.32(m, 10H, ArH), 6.27(dd,J=17.1 Hz, 10.2 Hz, 1H, HC=), 5.52,(d,J=17.1 Hz, 1H, =CH2), 5.47(d,J=10.2 Hz, 1H, =CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 139.46, 137.04, 128.94, 128.25, 127.70, 120.61, 117.67, 54.80; MS(EI)m/z: 218.90。

2 結(jié)果與討論

2.1 工藝條件優(yōu)化

以5g二苯乙腈1的反應規(guī)模,采用1.2(1)中的實驗方法,分別考察了相轉(zhuǎn)移催化劑、堿的種類及用量、原料配比和反應溫度對溴乙基二苯乙腈2收率和選擇性的影響。選擇性為反應結(jié)束時體系中2的含量,采用面積歸一法HPLC分析。

(1) 相轉(zhuǎn)移催化劑

表1為不同相轉(zhuǎn)移催化劑(4 mol/mol)對2收率的影響。由表1可見,加入相轉(zhuǎn)移催化劑的收率明顯高于不加相轉(zhuǎn)移催化劑的收率,其中苯扎溴銨的反應效果最好,收率達到90%。因此,選擇苯扎溴銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑。

表1 相轉(zhuǎn)移催化劑對2收率的影響

(2) 堿的種類

考查了幾種常見的有機堿和無機堿對2收率的影響,結(jié)果見表2。實驗結(jié)果表明,有機堿三乙胺和吡啶的作用效率不高,而無機堿氫氧化鈉的效果較好,但無機堿碳酸鉀的反應效果不佳,這可能是由于其堿性偏低所致。因此,選擇氫氧化鈉作為堿試劑。

表2 不同種類堿對2收率的影響

(3) 堿的用量

以氫氧化鈉為堿,當其用量超過5 g(100wt%)時,對2粗品收率的影響不大。但考慮到藥物中間體的純度對最終藥品的品質(zhì)具有重要影響,故主要考察不同堿的用量對反應選擇性(反應結(jié)束時體系中2的含量)的影響,結(jié)果見表2。實驗結(jié)果表明,當氫氧化鈉用量在15 g(300wt%)時,2的含量最高。

表3 堿的用量對2選擇性的影響

(4) 原料配比

由于1,2-二溴乙烷兩端溴原子均可被取代,因此,二苯乙腈1與二溴乙烷的配比對2收率具有重要的影響,實驗結(jié)果見表4。由表4可以看出,當兩種原料的物質(zhì)量之比為n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,單取代目標產(chǎn)物2的收率最高。反應液HPLC分析顯示,二溴乙烷的比例偏低時,反應轉(zhuǎn)化率低且雙取代雜質(zhì)3增多,而二溴乙烷的比例偏高時,由于二溴乙烷自身對產(chǎn)物的溶解能力較大,從而導致2的析出效率和分離收率下降。

表4 原料配比對2收率的影響

(5) 反應溫度

實驗表明反應溫度對2粗品收率影響不大,但對2的選擇性具有重要影響,結(jié)果見表5?？梢钥闯?溫度為50 ℃時,反應最佳。反應液HPLC分析顯示,溫度偏低時,反應轉(zhuǎn)化率降低導致體系中2的含量偏低,而溫度偏高時,雙取代雜質(zhì)3和脫HBr雜質(zhì)4含量均增加。

表 5 反應溫度對2選擇性的影響

2.2 雜質(zhì)的定向合成

本文合成2方法中伴隨的雜質(zhì)主要有3和4。文獻報導合成3的方法是以二苯乙腈和二氯乙烷為原料,在苯[15]或二氧六環(huán)[16]中加入NaNH2反應制備。而4的合成則是以2為原料,NaH為堿,三環(huán)氮雜膦烷催化合成[17],或以二苯基聯(lián)烯為原料,用9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-BBN)經(jīng)硼氫化反應后加入氰化試劑制備[18],或以乙烯丁基醚和叔丁基二甲基硅基乙烯酮亞胺為原料,三溴化銦和三甲基溴硅烷催化合成[19]。

參考2.1中優(yōu)化條件對雜質(zhì)的影響,簡單調(diào)整實驗方案即可實現(xiàn)雜質(zhì)3和4的定向合成。分別以2為起始原料,NaOH為堿,苯扎溴銨為相轉(zhuǎn)移催化劑,先加入等物質(zhì)量的二苯乙腈,升溫至80 ℃進行反應,即可得到雙取代雜質(zhì)3(40%收率)。而雜質(zhì)4是直接升溫至80 ℃進行反應,收率91%。該方法與文獻報道的方法[15-19]相比,更綠色簡便。

本文通過篩選相轉(zhuǎn)移催化劑、堿的種類及用量、原料配比和反應溫度,確定溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工藝條件為以二苯乙腈1和二溴乙烷為原料,n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,苯扎溴銨為相轉(zhuǎn)移催化劑,在300wt% 的NaOH中，于50 ℃下反應5 h。同時明確了反應條件對雜質(zhì)的影響,當二溴乙烷的比例偏低時,雙取代雜質(zhì)3增多,而溫度偏高時,雙取代雜質(zhì)3和脫HBr雜質(zhì)4均增加。由此調(diào)整實驗方案,成功實現(xiàn)了雜質(zhì)3和4的定向合成。該研究為醫(yī)藥中間體溴乙基二苯乙腈的高效合成及雜質(zhì)控制提供了參考依據(jù)。