氣象因素對叢集性頭痛發(fā)病的影響

李 珂，孫姝娉，薛占尤，陳素芬，居春陽，胡冬梅，高曉玉，王彥紅，王 丹，陳建軍，李 麗，劉 靜，張明潔，賈志華，韓 珣，劉歡賢，趙 魏，龔子驊，張淑華，林曉雪，劉穎元，董 釗，于生元

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853；3 蘇州藍(lán)十字腦科醫(yī)院，江蘇蘇州 215131；4 湖南南華大學(xué)附屬長沙市中心醫(yī)院，湖南長沙 410018；5 河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院，河南許昌 461001；6 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東泰安 271028；7 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東煙臺 264099；8 長春市中醫(yī)院，吉林長春 130022；9 解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，遼寧沈陽 110015；10 麗水市中心醫(yī)院，浙江麗水 323020；11 晉城大醫(yī)院，山西晉城 048006

叢集性頭痛 (cluster headache，CH)是三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛 (trigeminal autonomic cephalalgias，TACs)最常見的亞型，是人類已知的最嚴(yán)重的疼痛之一[1]，CH患病率約為1/1 000[2]。其主要臨床表現(xiàn)為單側(cè)眼眶、眶上和(或)顳部的重度或極重度頭痛，伴有同側(cè)頭面部自主神經(jīng)癥狀，如結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕等[3-4]。CH最主要的特點(diǎn)是呈季節(jié)性周期發(fā)作，即在每年的同一時(shí)間段出現(xiàn)頭痛；在此時(shí)間段，患者頭痛規(guī)律發(fā)作，并且至少隔日發(fā)作1次，稱之為叢集期。另外，叢集期內(nèi)多數(shù)患者發(fā)作具有典型的晝夜節(jié)律，即每天幾乎同一時(shí)間頭痛發(fā)作[5-6]。除了診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的叢集期，在即將到來的叢集期第一次發(fā)作之前，CH也存在叢集期前癥狀期[7-8]。臨床中，患者經(jīng)常報(bào)告叢集期出現(xiàn)或頭痛發(fā)作由天氣變化誘發(fā)[9]。雖然目前有少量關(guān)于CH與氣象因素相關(guān)性的研究，但結(jié)果不甚一致，且缺乏中國的大樣本數(shù)據(jù)。因此，我們收集CH患者頭痛特點(diǎn)及與頭痛發(fā)作相關(guān)的氣象信息，探討CH發(fā)病、叢集期前癥狀的出現(xiàn)與氣象因素之間的關(guān)系。

對象與方法

1 研究對象 本研究于2019年1月- 2021年9月從解放軍總醫(yī)院頭痛中心和其他9家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診招募CH患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)符合ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)就診時(shí)處于叢集期之內(nèi)；3)體格檢查(包括眼底檢查)和影像學(xué)檢查(顱腦磁共振平掃及增強(qiáng)掃描)無異常；4)可以完成問卷調(diào)查；5)能準(zhǔn)確回憶本次叢集期發(fā)病日期和當(dāng)日所在地。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)繼發(fā)性頭痛；2)無法區(qū)分CH發(fā)作和其他類型的頭痛。

2 臨床資料收集 以患者就診時(shí)現(xiàn)場進(jìn)行問卷調(diào)查的方式收集臨床資料。內(nèi)容包括：1)人口學(xué)資料(如性別、年齡、教育程度、身高、體質(zhì)量、長期居住地、職業(yè)、吸煙習(xí)慣和飲酒習(xí)慣等)；2)疾病相關(guān)信息(如診斷、發(fā)病年齡、病程、誤診年限、CH家族史、其他類型頭痛家族史、同時(shí)存在的其他類型頭痛)；3)頭痛特征：頭痛部位、程度、性質(zhì)、伴隨癥狀、發(fā)作頻率、晝夜節(jié)律、季節(jié)規(guī)律、發(fā)作加重及緩解因素、發(fā)病日期及當(dāng)日所在地日、發(fā)病7 d前和14 d前所在地；4)發(fā)作前癥狀(每次發(fā)作前的非疼痛癥狀，預(yù)警本次頭痛發(fā)生)和叢集期前癥狀的有無、何種表現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間。

3 氣象資料收集 從“中國氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)”下載氣象數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)患者發(fā)病日、發(fā)病7 d前和14 d前所在地氣象因素。包括平均氣溫、最高氣溫、最低氣溫、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度。其中晝夜溫差值為當(dāng)日最高氣溫與最低氣溫的差值。

4 研究設(shè)計(jì) 橫斷面研究患者資料。檢驗(yàn)氣象因素對叢集期發(fā)生的影響時(shí)，采用病例對照研究，通過設(shè)置自身對照，將叢集期發(fā)病日(病例組)的暴露因素(氣象因素)與非叢集期發(fā)病日(對照組)的暴露因素(氣象因素)進(jìn)行比較。每個(gè)病例組都有兩個(gè)對照組，即叢集期 7 d前和叢集期14 d前，并進(jìn)一步分析氣象因素與叢集期發(fā)生之間的關(guān)系。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以Md(IQR)表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。叢集期關(guān)聯(lián)因素的研究設(shè)計(jì)為病例對照研究，使用條件logistic回歸模型估計(jì)OR和95%CI。叢集期前癥狀的關(guān)聯(lián)因素分析使用單因素和多因素非條件logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 研究對象一般資料和臨床資料 共納入204例患者，其中男性165例，女性39例，男女比例為4.2∶1。其中診斷為發(fā)作性CH (episodic cluster headache，eCH) 202例，診斷為慢性CH(chronic cluster headache，cCH) 2例。所有CH患者的中位病程為10.0(5.0，15.0)年，每次頭痛發(fā)作中位持續(xù)時(shí)間為90(60，120) min，eCH患者每個(gè)叢集期中位持續(xù)時(shí)間為30(18，40) d，見表1。患者來源地區(qū)：北京市65例(31.9%)，河南省31例(15.2%)，山東省22例(10.8%)，河北省21例(10.2%)，山西省9例(4.4%)，內(nèi)蒙古自治區(qū)8例(3.9%)，湖南省7例(3.4%)，吉林省6例(2.9%)，遼寧省、天津市、浙江省各5例，云南省、陜西省、黑龍江省、江蘇省、貴州省、寧夏回族自治區(qū)、重慶市、安徽省、廣西省、四川省、福建省、湖北省各1 ～ 3例。

表1 204例CH患者臨床資料Tab. 1 Clinical data about the 204 patients with CH

2 CH患者發(fā)病的季節(jié)分布 根據(jù)發(fā)病時(shí)間將患者按照春季(3 - 5月)、夏季(6 - 8月)、秋季(9 -11月)、冬季(12 - 2月)進(jìn)行分組，結(jié)果顯示春季57例、夏季54例、秋季49例、冬季44例。呈現(xiàn)春季多發(fā)、冬季少發(fā)的季節(jié)性傾向。見圖1。

圖1 各季節(jié)CH發(fā)病人數(shù)Fig.1 Seasonal distribution of occurrence of CH

3 氣象因素與CH發(fā)病之間的關(guān)系 氣象指標(biāo)：患者發(fā)病當(dāng)日的平均氣溫為16.3(7.3，23.8)℃，晝夜溫差為11.9(9.0，15.0)℃，平均海平面氣壓為762.7(755.4，768.0) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，相對濕度為61.7%(44.1%，76.0%)，見表2。影響關(guān)系分析：條件logistic回歸分析結(jié)果顯示平均溫度、晝夜溫差、平均氣壓、相對濕度等均不是叢集期發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 叢集期發(fā)病日、叢集期7 d前、叢集期14 d前的氣象數(shù)據(jù)[Md(IQR)]Tab. 2 Meteorological data on the day of CH onset and 7 d and 14 d before CH onset (Md[IQR])

表3 天氣變量與叢集期出現(xiàn)的關(guān)系Tab. 3 Relationship between weather variables and occurrence of cluster periods

4 叢集期前癥狀的出現(xiàn)與各氣象因素之間的相關(guān)性分析 204例患者中，35例存在叢集期前癥狀，占比為17.2%。叢集期前癥狀至叢集期出現(xiàn)的中位時(shí)間5.0(2.5，15.0) d。單因素分析：按照有/無叢集期前癥狀分組(應(yīng)變量，1=出現(xiàn)/有癥狀，0=未出現(xiàn)/無癥狀)，將兩組CH發(fā)病7 d前、發(fā)病14 d前的氣象信息作為影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示發(fā)病14 d前的相對濕度(OR=1.033，95%CI：1.012 ～ 1.054，P=0.002)與叢集期前癥狀出現(xiàn)高度相關(guān)。多因素分析：進(jìn)一步將P＜0.05者納入非條件logistic回歸分析(全?；貧w)。結(jié)果顯示發(fā)病14 d前的相對濕度(OR=1.028，95%CI：1.006 ～ 1.050，P=0.012)是叢集期前癥狀出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 叢集期前癥狀單因素和多因素logistic回歸分析Tab. 4 Univariable and multivariable logistic regression analyses to assess factors associated with pre-cluster symptom

討 論

本研究描述了中國大陸地區(qū)部分CH患者發(fā)作的季節(jié)特點(diǎn)，本隊(duì)列患者叢集期發(fā)生最常見于春季。叢集期的出現(xiàn)與頭痛發(fā)生日的氣溫、晝夜溫差、氣壓、相對濕度等氣象因素并未顯示出相關(guān)性，但發(fā)病2周前的相對濕度可能是叢集期前不適癥狀出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。我們的數(shù)據(jù)顯示叢集期在春季最常見，冬季最少見。這與我們2013年研究所描述CH患者叢集期多發(fā)生于春季的結(jié)果一致[7]。美國一項(xiàng)對1 134例CH患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者通常在春季或秋季出現(xiàn)叢集發(fā)作[10]。2017年韓國的研究顯示在有季節(jié)性傾向的CH患者中，頭痛多發(fā)于春季[11]。2014年中國臺灣的研究顯示秋季最常見叢集發(fā)作[12]。印度的CH患者呈現(xiàn)夏季多發(fā)、冬季最少見的季節(jié)規(guī)律[13]。不同地區(qū)的研究顯示CH發(fā)病的季節(jié)性特點(diǎn)有所不同，可能與不同地理區(qū)域氣候條件有關(guān)，也可能與研究方法差異有關(guān)。

關(guān)于CH發(fā)病與氣象因素相關(guān)關(guān)系的研究較少，且研究結(jié)果也不甚一致。1987年，Kudrow[14]發(fā)現(xiàn)日照時(shí)間的長短變化與CH的出現(xiàn)頻率相關(guān)。2004年，一項(xiàng)描述中國臺灣地區(qū)CH患者發(fā)作特征的研究顯示月總?cè)照諘r(shí)長數(shù)與CH的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[15]。兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示光照對CH發(fā)生存在一定影響。2014年，中國臺灣的另一項(xiàng)研究為了探討氣溫變化對CH發(fā)病的影響，總結(jié)了所研究患者的季節(jié)規(guī)律及其相關(guān)的氣象因素，他們認(rèn)為溫度變量是最重要的天氣參數(shù)，且溫度變化在寒冷或溫暖時(shí)期之后，由于出現(xiàn)了快速的氣溫波動，更可能會對叢集期的發(fā)生產(chǎn)生啟動效應(yīng)[12]。不同研究顯示出不同氣象因素對發(fā)病的影響。在對我們設(shè)置的氣象因素進(jìn)行分析后沒有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們的隊(duì)列中有17.2%的患者存在叢集期前癥狀，發(fā)病2周前的相對濕度可能是這些患者叢集期前癥狀出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。叢集期前癥狀的出現(xiàn)表明了頭痛的累積和進(jìn)展過程，患者極有可能處于致敏狀態(tài)并對一般環(huán)境變化更敏感，而相對濕度作為一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素可能較其他氣象因素起到了更關(guān)鍵的作用，加快了叢集期前階段向叢集期階段的過渡。

氣象與頭痛之間關(guān)系的機(jī)制尚不完全清楚。由于CH發(fā)作典型的晝夜節(jié)律和季節(jié)規(guī)律特點(diǎn)，目前認(rèn)為CH是一種生物鐘節(jié)律系統(tǒng)紊亂疾病[16-17]。生物鐘系統(tǒng)包括外周生物鐘和中央生物鐘，外周生物鐘由下丘腦前部的中央生物鐘調(diào)節(jié)，也就是視交叉上核[18-20]。視交叉上核的特殊之處在于其能夠通過光線校準(zhǔn)，進(jìn)而同步全身的外周生物鐘。除了光，還有各種各樣的刺激可以進(jìn)入生物鐘網(wǎng)絡(luò)，包括食物、溫度、褪黑素、皮質(zhì)類固醇和許多其他分子[21-22]。因此，氣溫、氣壓、相對濕度等氣象因素可能通過影響生物鐘系統(tǒng)的啟動誘發(fā)CH發(fā)作。

本研究對中國CH患者進(jìn)行了多中心研究，確保了研究的代表性。這項(xiàng)橫斷面觀察性研究是中國大陸首個(gè)觀察叢集期發(fā)病與氣象之間關(guān)系的研究，也是首次調(diào)查CH叢集期前癥狀的出現(xiàn)與氣象因素之間相關(guān)性的臨床研究。然而，由于研究設(shè)計(jì)采用橫斷面設(shè)計(jì)，回憶偏倚是不可避免的。

綜上所述，我們的研究初步描述了我國大陸地區(qū) CH 患者發(fā)病與氣象因素之間的關(guān)系。目前多為陰性結(jié)果，今后應(yīng)納入更多的CH病例，以期有更多的規(guī)律性發(fā)現(xiàn)。