阿替普酶靜脈溶栓治療對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響

王大英，趙陽(yáng)普，禹曉燕，趙乾龍

鄭州市第十五人民醫(yī)院，鄭州 450041

腦梗死是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有起病急、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，可引起腦部血液循環(huán)障礙，造成神經(jīng)元壞死、缺血半暗帶形成、影響神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)失語(yǔ)、偏癱等癥狀，嚴(yán)重危害患者身心健康［1］。腦梗死發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與血栓形成、斑塊脫落、血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)，具有較高的致殘率、致死率［2］。因此，早期進(jìn)行血管再通治療是促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的重要治療方法。早期溶栓治療是臨床治療腦梗死的主要方式之一，可盡快疏通阻塞的血管、恢復(fù)正常供血，以降低致殘率、死亡率［3］。阿替普酶是新型靜脈溶栓治療藥物，可激活纖溶酶原、快速挽救缺血半暗帶、溶解血栓、迅速再通閉塞血管、縮小梗死面積［4］。Mannino 等［5］研究指出，阿替普酶靜脈溶栓是治療腦梗死的有效手段，在多個(gè)國(guó)家指南中被推薦，臨床將其用于多種血管疾病的治療，均獲得較好的效果。本研究旨在探討阿替普酶靜脈溶栓對(duì)腦梗死患者的治療效果及對(duì)患者神經(jīng)功能、顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)、并發(fā)癥及不良預(yù)后的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月~2019 年3 月收治的腦梗死患者110 例為研究對(duì)象。根據(jù)治療方法不同分為觀察組（n=60）和對(duì)照組（n=50）。觀察組：男性32 例，女性28 例；年齡30~65 歲，平均年齡（46.28±5.71）歲；體重45~62kg，平均體重（52.13±2.89）kg；梗死部位：基底部26 例，腦干12 例，小腦22 例。對(duì)照組：男性28 例，女性22 例；年齡30~65 歲，平均年齡（46.88±5.67）歲；體重45~63kg，平均體重（52.66±2.91）kg；梗死部位：基底部20 例，腦干9 例，小腦21 例。兩組基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)［倫審2018（0014）號(hào)］）。本研究患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料對(duì)比 x±s

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中關(guān)于腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)為腦梗死者，發(fā)病時(shí)間在24h 內(nèi)且美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤4 分，神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)的時(shí)間≤4.5h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者。②患有嚴(yán)重的循環(huán)系統(tǒng)衰竭、呼吸衰竭、肝腎功能不全者。③因發(fā)生不良反應(yīng)及阿司匹林、氯吡格雷不能耐受等原因無(wú)法長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥者。④近期發(fā)生出血，伴有消化道潰瘍者。⑤患有血液系統(tǒng)疾病者。⑥患有自身免疫性疾病者或服用相關(guān)免疫性抑制劑者。⑦患有精神類疾病者。⑧已確診患有傳染性疾病且仍需隔離者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予抗血小板聚集、糾正電解質(zhì)紊亂、降顱內(nèi)壓、吸氧、補(bǔ)液等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格50mg/支）0.9mg/kg，稀釋后10%于1min 內(nèi)靜脈注射完畢，余90%于1h 內(nèi)靜脈滴注完畢。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療14 天，比較兩組治療效果。②于治療前、治療后3、7、14 和28 天，采用NIHSS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，比較神經(jīng)功能恢復(fù)情況。NIHSS 評(píng)分：輕度：0~15 分；中度：16~30 分；重度：31~45 分?？偡?2 分，分?jǐn)?shù)越低，神經(jīng)功能改善越明顯。③記錄治療前后顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化。于治療前、治療后1h 行經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查，采用低頻脈沖式超聲探頭，檢測(cè)大血管的血流動(dòng)力學(xué)狀況，比較收縮期峰值流速（Vp）、平均流速（Vm）、舒張末期流速（Vd）變化。④比較治療前后神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（Hcy）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）變化。于治療前、治療后28 天采集空腹靜脈血5ml，3000r/min 離心分離血清，采用ELISA 法（上海拜力生物科技公司）檢測(cè)NSE、S-100β、Hcy 含量，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書步驟進(jìn)行操作。⑤統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥及不良發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［7］

采用減分率評(píng)估治療前后NIHSS 評(píng)分變化，以此作為評(píng)估依據(jù)。①顯效：治療后NIHSS 評(píng)分降低46%~100%。②有效：治療后NIHSS 評(píng)分降低18%~45%。③無(wú)效：治療后NIHSS 評(píng)分的降低或升高在18%以內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間均值的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如果方差不齊，改用獨(dú)立樣本t’檢驗(yàn)；自身治療前后對(duì)照均值比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用Fisher 2×C檢驗(yàn)；方差不齊或非正態(tài)分布時(shí)采用秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitenyU檢驗(yàn)）?？偗熜гu(píng)定采用秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：α=0.05；P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后14 天，觀察組總有效率（93.33%）高于對(duì)照組（80.00%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較 n（%）

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分比較

治療前，兩組NIHSS 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后3、7、14 和28 天，兩組的NIHSS 評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS 評(píng)分比較 x±s，分

2.3 兩組治療前后顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)比較

治療前，兩組患者Vp、Vm、Vd比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后1h，兩組的Vp、Vm、Vd均升高，且觀察組高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)比較 x±s，cm/s

2.4 兩組治療前后NSE、S-100β、Hcy 比較

治療前，兩組NSE、S-100β、Hcy 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療28 天后，患者上述指標(biāo)均降低，且觀察組低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后NSE、S-100β、Hcy 比較 x±s

2.5 兩組并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組治療后并發(fā)癥比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

腦梗死是臨床最常見(jiàn)的腦血管疾病，其可引起腦部血液循環(huán)障礙，造成腦細(xì)胞壞死，缺血半暗帶形成，從而影響神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)失語(yǔ)、偏癱等癥狀，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，危及患者生命安全［8］。因此，如何提高腦梗死臨床治療效果及改善其顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)腦梗死患者預(yù)后有重要意義。

溶栓是早期治療急性腦梗死的主要措施。張萍等［9］的研究提示，發(fā)病6h 內(nèi)是重要治療時(shí)間窗，該時(shí)間段內(nèi)給予適量、有效的溶栓治療，有助于盡快恢復(fù)血液再灌注，縮小梗死面積，挽救受損的神經(jīng)細(xì)胞。阿替普酶是由轉(zhuǎn)基因技術(shù)制成的纖維蛋白特異性溶栓制劑，具有較強(qiáng)的溶栓作用，被廣泛用于腦卒中、心肌梗死及肺栓塞等疾病治療［10］。Ringleb 等［11］研究指出，早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療腦梗死，可通過(guò)改變腦血流動(dòng)力學(xué)、消除血栓等作用及時(shí)改善梗死區(qū)域腦血流灌注。而早期恢復(fù)缺血半暗帶供血，可促進(jìn)心肌側(cè)支循環(huán)生成，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞活力恢復(fù)，提高臨床治療效果，從而可以降低死亡率、致殘率，改善預(yù)后。本研究結(jié)果表明，阿替普酶靜脈溶栓治療后觀察組總有效率（93.33%）高于對(duì)照組（80.00%），證實(shí)阿替普酶可提高腦梗死治療效果，這與王少帥等［12］的研究結(jié)果相符。NIHSS 評(píng)分是反映腦卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的重要量化標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高表明腦梗死神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。許可等［13］研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶靜脈溶栓治療7 和14 天后NIHSS 評(píng)分降低，且同一時(shí)間點(diǎn)相比，阿替普酶治療患者的NIHSS 評(píng)分低于常規(guī)治療患者。本研究結(jié)果表明，阿替普酶靜脈溶栓治療后3、7、14 和28 天，患者的NIHSS評(píng)分均降低，且低于常規(guī)治療患者，這與其研究結(jié)論相似。提示可能是因?yàn)榘⑻嫫彰妇哂休^強(qiáng)的溶栓作用，可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)梗死區(qū)域的血液灌注，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明，阿替普酶治療后患者的Vp、Vm、Vd均升高，且高于對(duì)照組患者。分析原因：阿替普酶溶栓能夠選擇性地將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶并與纖維蛋白結(jié)合，激活纖維纖溶系統(tǒng)，降低血液黏稠度，從而恢復(fù)血液流通，改善顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)［14］。Dirks 等［15］研究顯示，腦損傷與血液代謝產(chǎn)物所引起的繼發(fā)性損傷關(guān)系密切，如NSE、S-100β、Hcy 等均與腦損傷程度密不可分，被認(rèn)為是評(píng)估神經(jīng)功能缺損的主要指標(biāo)。Hcy 為蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物，可增強(qiáng)凝血活性及反應(yīng)血管狀態(tài)［16］。S-100β蛋白的含量可準(zhǔn)確反映腦損傷程度范圍，與腦梗死后神經(jīng)功能損傷呈同步狀態(tài)，可靈敏地反映腦組織內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的受損程度［17］。腦梗死后腦組織周圍神經(jīng)元大量壞死，NSE 大量釋放并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入到外周血液循環(huán)中，導(dǎo)致其水平在短時(shí)間內(nèi)快速升高，是反映腦組織損傷程度的敏感性指標(biāo)［18］。Yaghi 等［19］研究表明，腦梗死患者的NSE、Hcy、S-100β含量高于健康人群，隨著病情緩解，逐漸趨于正常水平。本研究結(jié)果表明，阿替普酶靜脈溶栓治療后，患者的NSE、Hcy、S-100β含量降低，且低于常規(guī)治療患者。提示阿替普酶靜脈溶栓治療可有效降低患者NSE、Hcy、S-100β含量，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。從安全性方面看，兩組患者并發(fā)癥發(fā)病率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而阿替普酶靜脈溶栓治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.00%）低于對(duì)照組（18.00%），表明阿替普酶可有效改善患者預(yù)后。分析原因，阿替普酶可有效改善顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，使腦血管中血液流通更為順暢，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而改善預(yù)后。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓可有效改善腦梗死患者顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)循環(huán)情況，降低NSE、S-100β及Hcy 含量，有效改善神經(jīng)功能缺損程度，預(yù)后較好，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。