免疫治療在胃癌新輔助治療中的研究進(jìn)展

陳博晉，胡星怡，趙菁文，鄭愛(ài)紅

關(guān)鍵字：胃癌；新輔助治療；免疫治療；腫瘤微環(huán)境

0 前言

胃癌（gastric cancer,GC）每年新發(fā)病例近100萬(wàn)例，不僅是全球第五大最常見(jiàn)的癌癥，同時(shí)也是第三大癌癥死亡原因[1]。由于早期GC癥狀隱匿，僅有不到50%的確診患者可以手術(shù)完全切除，對(duì)于姑息治療的GC患者來(lái)說(shuō)，目前預(yù)期生存時(shí)間才勉強(qiáng)超過(guò)1年[2]。臨床評(píng)估為≥T2或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期GC，標(biāo)準(zhǔn)治療策略可以是手術(shù)+術(shù)后輔助化療或術(shù)前新輔助+手術(shù)+術(shù)后輔助。免疫治療可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的免疫激活作用[3]，增強(qiáng)自身免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，從而達(dá)到治療目的，在黑色素瘤中顯示出了很好的臨床效益[4]。臨床研究如KEYNOTE-012、ATTRACTION-2和KEYNOTE-059等支持ICIs在轉(zhuǎn)移性GC患者中的療效[5-7]。國(guó)內(nèi)外的研究者均認(rèn)為GC新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NACT）有效且安全，但在臨床實(shí)踐過(guò)程中，GC的NACT方案、劑量、周期以及是否聯(lián)合治療仍存在問(wèn)題，尚需要高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，在GC新輔助治療中應(yīng)用免疫治療聯(lián)合放化療逐漸得到臨床上的應(yīng)用，目前尚未開(kāi)展大型的臨床試驗(yàn)。本文綜述了免疫治療在GC中的應(yīng)用現(xiàn)狀，同時(shí)呈現(xiàn)目前新輔助治療聯(lián)合免疫治療的現(xiàn)狀，為進(jìn)一步探究GC治療方式提供思路。

1 免疫治療在GC中的應(yīng)用

GC免疫療法療效初顯，針對(duì)新分子的不同的聯(lián)合療法以及新的免疫療法已經(jīng)提出，但目前為止，真正對(duì)GC患者有轉(zhuǎn)機(jī)作用的免疫藥物尚未發(fā)現(xiàn)。目前的免疫治療主要基于細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞、單克隆抗體和基因轉(zhuǎn)移疫苗[8]，其中ICIs的使用迅速增長(zhǎng)，程序性細(xì)胞死亡1（programmed cell death 1,PD-1）和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）通路中的靶向免疫治療是實(shí)體腫瘤管理的突破[9]。

帕博利珠單抗（pembrolizumab）作為一種抗PD-1單抗已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療局部晚期或者復(fù)發(fā)性的胃腺癌患者。然而在KEYNOTE-061試驗(yàn)中[10]，pembrolizumab在二線治療中的療效沒(méi)有超過(guò)紫杉醇，而且pembrolizumab聯(lián)合化療（FP、順鉑和氟尿嘧啶）在PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分CPS為1的晚期GC/GEJ一線治療中沒(méi)有延長(zhǎng)患者總生存期（overall survival,OS）或無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival,PFS）[11]。

另一種抗PD-1 單抗——納武利尤單抗（nivolumab），在Attraction04試驗(yàn)中顯示nivolumab聯(lián)合化療具有可耐受的安全性[12]，nivolumab聯(lián)合SOX（S-1，奧沙利鉑）組的客觀緩解率為57.1%（95%可信區(qū)間為30.4～78.2），而聯(lián)合CAPOX（卡培他濱，奧沙利鉑）的客觀緩解率為76.5%（50.1～93.2），兩組的中位生存期分別為9.7和10.6月。在2021年CSCO指南中推薦在陽(yáng)性評(píng)分CPS≥5時(shí)Nivolumab聯(lián)合化療（FOLFOX/XELOX）作為晚期GC/GEJ的一線治療。

2 圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療的進(jìn)展

多種治療手段，如新輔助、輔助和圍手術(shù)期方案，包括不同的化療和放療組合，被用以減少胃切除術(shù)后的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，并提高患者生存率。然而，目前圍手術(shù)期最佳的GC全身治療策略尚未標(biāo)準(zhǔn)化。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04006262）目前正在招募，旨在評(píng)估ICIs在失配修復(fù)缺陷（dΜΜR）和（或）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（ΜSI）患者的圍手術(shù)期作用[13]。

2.1 新輔助化療與免疫治療

進(jìn)展期GC經(jīng)典的NACT方案是表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）和順鉑+氟尿嘧啶，但5年生存率分別只有36.3%和34%，且兩個(gè)方案的病理完全緩解率很低[14]。在歐洲具有里程碑意義的Ⅲ期ΜAGIC試驗(yàn)[15]中，發(fā)現(xiàn)與手術(shù)組相比，圍手術(shù)期化療組（表柔比星、順鉑和輸注氟尿嘧啶）顯示出更好的OS和更長(zhǎng)的PFS，這確立了圍手術(shù)期ECF化療方案為可切除的GC和GEJ患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。

最近的一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)，與圍手術(shù)期ECF/ECX方案相比，圍手術(shù)期FLOT方案治療患者的OS增加。此外，F(xiàn)LOT方案治療下，患者中位OS從35月提高到50月，證明FLOT可能更加有效。ΜAGIC（英國(guó)）[15]、FNCLCC/FFCD ACCORD（法國(guó)）[17-18]和FLOT-4（德國(guó)）[19]試驗(yàn)確立了NACT是歐洲的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。這也同時(shí)說(shuō)明了即使尚未存在更具說(shuō)服力的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，NACT仍被臨床上廣泛接受，尤其是那些對(duì)目前治療有耐受性的患者。

Li等[20]報(bào)道了一例局部晚期胃食管交界癌患者（臨床分期為cT4N2Μ0和Siewert分型Ⅱ型）在圍手術(shù)期接受ICIs聯(lián)合NACT后病理完全緩解的病例，該患者病理特點(diǎn)是錯(cuò)配修復(fù)完整（mismatch repair proficient,pΜΜR），PD-L1、EBV均為陰性，但在3周期SOX方案化療同時(shí)加用Camrelizumab（PD-1單抗）200 mg，每隔三周一次，靜脈滴注，治療后提示免疫治療效果良好。隨后患者接受了根治性胃切除術(shù)，術(shù)后病理檢查顯示病理分期為ypT0N0Μ0，病理完全緩解（pathological complete remission,pCR）。患者術(shù)后反復(fù)CT檢查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。然而從以往經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，該患者術(shù)前活檢標(biāo)本提示患者應(yīng)當(dāng)對(duì)免疫治療無(wú)效、化療效果有限，但在實(shí)際應(yīng)用中出現(xiàn)了病理完全緩解?？紤]可能化療激發(fā)了患者腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞活性，聯(lián)合免疫治療進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。

Yu等[21]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)NACT增加了進(jìn)展期GC中CD4+、CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量和檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，且檢查點(diǎn)分子水平的變化相互呈正相關(guān)。這可能會(huì)提高在進(jìn)展期GC中應(yīng)用免疫治療與化療甚至雙重檢查點(diǎn)抑制劑的可能性。

EORTC VESTIGE（NCT03443856）將在接受NACT和手術(shù)的高危患者中進(jìn)行，其目的是通過(guò)在輔助治療環(huán)境中聯(lián)合ICIs（nivolumab和低劑量ipilimumab）與化療來(lái)改善DFS[22]。

此外，IΜAGINE試驗(yàn)（NCT04062656）是一項(xiàng)四組化療控制模塊化試驗(yàn)（圍手術(shù)期化療-免疫治療vs.免疫治療vs.化療），其目的是評(píng)估GC和食管胃交界癌患者的療效和安全性，結(jié)果值得期待，見(jiàn)表1。

表1 胃癌新輔助治療聯(lián)合免疫治療臨床試驗(yàn)Table 1 Clinical trials of neoadjuvant therapy combined with immunotherapy for gastric cancer

2.2 新輔助放化療與免疫治療

術(shù)前同步放化療是可切除和不可切除腫瘤患者的推薦選擇，而新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,NACRT）可提高整體切除率和原發(fā)腫瘤的完全手術(shù)切除率。更具體地說(shuō)，NACRT可以更全面地消除微轉(zhuǎn)移的潛在威脅，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此放化療被認(rèn)為是局部進(jìn)展期GC術(shù)前治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[23]。在食管腺癌和胃食管交界腫瘤新輔助治療中，放化療提高了生存期，且患者有良好的耐受性[24]。

在原發(fā)放療部位治療后，誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答作用，可以清除未經(jīng)過(guò)放療的轉(zhuǎn)移病灶，甚至出現(xiàn)了腫瘤消退，這種現(xiàn)象稱為抗腫瘤治療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）[25]。但在免疫治療的大量開(kāi)展之前，這種現(xiàn)象并不多見(jiàn)。目前已有研究報(bào)道，當(dāng)抗PD-1/L1抗體與化療和/或放療聯(lián)合使用時(shí)，可以觀察到協(xié)同效應(yīng)[26]。

放射性免疫療法目前也在研究之中，放療已被證明可以調(diào)節(jié)TΜE，并上調(diào)腫瘤和免疫細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，以達(dá)到治療癌癥的效果[26]。在一項(xiàng)病例報(bào)告中，放療聯(lián)合pembrolizumab能夠在復(fù)發(fā)前的12月內(nèi)提供疾病控制條件（無(wú)需進(jìn)一步治療）[27]，這意味著放射免疫療法在聯(lián)合治療中可能具有潛力。在圍手術(shù)期對(duì)ICI及其聯(lián)合治療的進(jìn)一步評(píng)估可能對(duì)局部可切除疾病的患者有益。因此放射治療和免疫治療的聯(lián)合或許能給患者帶來(lái)意料之外的治療效果。

Wei等[28]的一項(xiàng)案例報(bào)道中，予3例局部進(jìn)展期胃癌患者（TNΜ分期：cT3/4aN2Μ0伴肝胃淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Borrmann分型Ⅳ型）、cT4a/bN3Μ0（Borrmann分型Ⅲ型）、cT4a/bN3Μ0（Borrmann分型Ⅲ型））進(jìn)行了抗PD-1單抗（sintilimab）治療加放化療的新輔助治療。3例患者在中位3.9月后接受了胃切除術(shù)，而術(shù)后病理分期：ypT3N0Μ0、ypT0N0Μ0和ypT3N2Μ0。3例患者中性粒細(xì)胞減少，2～3級(jí)。1例患者為2級(jí)皮疹，1例患者為1級(jí)厭食癥和1級(jí)非免疫治療相關(guān)性肺炎。治療期間沒(méi)有發(fā)生因不良事件導(dǎo)致的死亡或停藥。

新輔助PD-1阻斷加同步放化療對(duì)可能無(wú)法切除的局部進(jìn)展期GC患者具有良好的療效。目前正在進(jìn)行一些比較NACT與術(shù)前放化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，化療方案主要為ECF、FLOT或DOC（多西他賽、卡培他濱、奧沙利鉑）三藥方案（NCT02509286（食管）、NCT02931890（GC）、NCT03013010（GC）、NCT04375605（胃食管））。希望通過(guò)這些研究可以確定可切除胃腺癌患者的最佳治療方案。

2.3 靶向治療與免疫治療

KEYNOTE-811是一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03615326），比較了pembrolizumab與安慰劑在曲妥珠單抗聯(lián)合化療時(shí)的效果[29]。一項(xiàng)研究對(duì)先前接受治療的晚期GC患者的ramucirumab聯(lián)合pembrolizumab，以安全性和耐受性為主要終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)這種方案可以提供良好的耐受性和潛在療效（疾病控制率68%；中位PFS 5.3月）[30]。

一項(xiàng)Ⅱ期研究（EPOC1706）評(píng)估了lenvatinib加pembrolizumab在一線或二線晚期GC患者中的抗腫瘤活性和安全性：29例患者中有20例發(fā)現(xiàn)客觀緩解，表明其療效優(yōu)于以往的單一藥物，安全性也可以被接受[31]。這一令人矚目的研究成果強(qiáng)調(diào)小分子靶向治療聯(lián)合免疫治療能夠在臨床應(yīng)用中帶來(lái)更好的安全性和抗腫瘤活性，也提示聯(lián)合方案探索的必要性。

另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03878472）將針對(duì)局部晚期近端GC患者進(jìn)行，旨在評(píng)估抗PD-1單抗與apatinib（一種新型抗血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合使用或不使用化療（S1/奧沙利鉑）在新輔助治療中的益處，相關(guān)的研究成果也值得進(jìn)一步關(guān)注和探索。

2.4 其他新輔助聯(lián)合免疫治療

其他針對(duì)晚期GC/GEJC的試驗(yàn)正在評(píng)估各種基于抗PD-1/PD-L1的策略，包括在一線和后線環(huán)境下給藥，以及作為組合（與化療或針對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)蛋白的藥物，如CTLA-4、LAG-3和IDO）或轉(zhuǎn)換維持的方案。

雙重免疫療法也顯示出良好的效果。例如，在CheckΜate-032試驗(yàn)[32]中，nivolumab加ipilimumab對(duì)化療難治性食管胃癌患者表現(xiàn)出抗腫瘤效果，更多評(píng)估這種組合在食管胃癌早期治療中的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。免疫療法聯(lián)合化療和靶向治療也顯示出良好的臨床治療效果。

其他的ICIs，如avelumab（一種抗PD-L1單克隆抗體）、atezolizumab（一種抗CTLA-4單克隆抗體）也將被開(kāi)發(fā)（NCT03399071,NCT03448835,N C T 0 3 4 2 1 2 8 8）。在這些試驗(yàn)中，有一項(xiàng)（NCT03421288）正在評(píng)估atezolizumab聯(lián)合FLOT在胃腺癌患者圍手術(shù)期治療中的作用[33]。

一項(xiàng)ⅠB期研究評(píng)估在可手術(shù)的Ⅱ/Ⅲ期食管癌/胃食管交界處癌癥的手術(shù)切除前，抗PD-1（nivolumab）或抗PD1/抗LAG-3（relatlimab）在術(shù)前與化療放療相結(jié)合，可以促進(jìn)TΜE的細(xì)胞和分子特征的變化，提高生存率，見(jiàn)表1。

目前一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展新輔助經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization,TACE）和PD-1抗體Tislelizumab的聯(lián)合治療（NCT04799548）。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

新輔助治療研究現(xiàn)狀提示，免疫聯(lián)合化療在臨床實(shí)踐中有較好的治療效果，但除此之外應(yīng)用免疫治療單藥或者聯(lián)合用藥的新輔助治療的定義、診斷、療效還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此不能客觀評(píng)價(jià)療效。目前，研究針對(duì)免疫治療后手術(shù)患者術(shù)后分析不足，這也導(dǎo)致了不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)這類新輔助治療中應(yīng)用免疫治療的療效存在著不同甚至相反的觀點(diǎn)。在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者中ICIs聯(lián)合化療或者ICIs聯(lián)合抗血管生成或者三者聯(lián)用都能在治療晚期GC中顯示較好的緩解率和生存受益，可能也將成為未來(lái)腫瘤治療的趨勢(shì)之一。目前能用作預(yù)測(cè)三者聯(lián)用的生物標(biāo)志物尚不明確，并且臨床應(yīng)用中化療是新輔助治療的首選，三者之間的不良反應(yīng)相對(duì)單藥有所增加，也需要大樣本試驗(yàn)證明。

未來(lái)在免疫治療不斷更新迭代的情況下，關(guān)于新輔助治療聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用也會(huì)逐年增多，因此如何最大程度增加患者的健康保障成為亟需解決的問(wèn)題。我們認(rèn)為未來(lái)新輔助治療中應(yīng)用ICIs的策略應(yīng)該是：（1）積極探索預(yù)測(cè)ICIs療效的特異性生物標(biāo)志物，包括免疫檢查點(diǎn)、共刺激分子、免疫標(biāo)志物等，增強(qiáng)個(gè)性化用藥選擇；（2）提高相關(guān)臨床試驗(yàn)樣本量，探索ICIs與化療藥、放療、分子靶向等聯(lián)合治療中晚期GC的合理治療順序和劑量、藥物的配伍和方案，以更加詳實(shí)的數(shù)據(jù)供后續(xù)臨床應(yīng)用或指南制定參考，最大程度提高患者預(yù)后，降低不良事件。