哌柏西利治療HR+/HER2-乳腺癌新進展

鄭方超，杜豐，劉昊琳，王雪，岳健，袁芃

0 引言

對于激素受體陽性（hormone-receptor positive,HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（human epidermal growth factor receptor-2-,HER2-）的乳腺癌來說，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（cyclindependent kinases 4/6,CDK4/6）抑制劑的研發(fā)為其治療帶來新的方向。目前用于乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑主要包括哌柏西利、阿貝西利、達(dá)爾西利、瑞波西利。

哌柏西利（Palbociclib，PD0332991，商品名：愛博新，分子式：C24H29N7O2，分子量為447.54），作為首個高特異性、可逆性的CDK4/6抑制劑，最早在2015年2月經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市[1]，并于2018年7月31日在中國首次獲批上市。在國內(nèi)外指南中，哌柏西利被推薦用作HR+乳腺癌的靶向治療[2-4]。目前，在我國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證是：聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）用于HR+、HER2-的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。本文主要介紹了哌柏西利在乳腺癌中的治療進展，總結(jié)了藥物的作用機制、Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗、藥物安全性以及潛在生物標(biāo)志物，并討論了未來的應(yīng)用發(fā)展方向。

1 哌柏西利的作用機制

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma protein,Rb），作為細(xì)胞周期的重要負(fù)調(diào)控因子，通過結(jié)合E2F轉(zhuǎn)錄因子來抑制細(xì)胞由G1期過渡至S期[5]；同時Rb受磷酸化調(diào)控，若Rb未發(fā)生磷酸化，細(xì)胞增殖將會停滯。CDK4/6作為細(xì)胞周期的重要調(diào)節(jié)因子，可與細(xì)胞色素D（cyclin D1）形成復(fù)合物，進而磷酸化Rb，使細(xì)胞恢復(fù)增殖狀態(tài)[6-7]。哌柏西利，作為CDK4/6抑制劑的一員，通過抑制與細(xì)胞色素D的結(jié)合，干擾Rb的磷酸化，進而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[7]，最終改善HR+乳腺癌患者的生活質(zhì)量、提高療效以及延長生存時間。

2 哌柏西利Ⅰ期臨床試驗

在2011年，Schwartz教授首次發(fā)起哌柏西利臨床試驗，探究哌柏西利的劑量限制性毒性（dose limited toxicity,DLT）和最大耐受劑量（maximal tolerable dose,ΜTD）[8]。在乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，通過標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”臨床試驗設(shè)計方法，參考哌柏西利的DLT和ΜTD，確定哌柏西利用藥方案，即每日1次，口服，第1～21天服用，每28天為1周期[9]。同時，也最終確定每次125 mg的用藥劑量，藥物主要不良事件是中性粒細(xì)胞減少。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，每次125 mg哌柏西利患者可耐受，可作單藥和聯(lián)合用藥的推薦劑量[10]。

3 哌柏西利Ⅱ期臨床試驗

既往大量Ⅱ期臨床試驗，探討哌柏西利單藥或者哌柏西利聯(lián)合非甾體類AI、氟維司群、化療、抗HER2藥物、免疫治療的安全性及有效性，指導(dǎo)哌柏西利在早期乳腺癌、新輔助治療、輔助治療、聯(lián)合治療或不同分子亞型下的臨床應(yīng)用。

3.1 哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療

PALOΜA-1試驗[1]，自2009年12月至2012年5月共納入晚期HR+、HER2-乳腺癌患者165例，隨機分配至哌柏西利聯(lián)合來曲唑組84例；單藥來曲唑組81例。結(jié)果顯示，和接受來曲唑單藥組相比，哌柏西利聯(lián)合來曲唑組的無進展生存期顯著延長。聯(lián)合組最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和疲勞；嚴(yán)重不良事件是肺栓塞3例、背痛2例和腹瀉2例。3～4級不良事件中，聯(lián)合組對比單藥來曲唑組：中性粒細(xì)胞減少（3例vs.1例），白細(xì)胞減少（16例vs.0例），疲勞（4例vs.1例）。基于Ⅱ期研究PALOΜA-1，2015年2月FDA批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合來曲唑方案用于絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。在2020年，該Ⅱ期臨床試驗公布了結(jié)果，中位隨訪6年多，發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑組總生存時間較對照組有獲益趨勢（26.7月vs.17.7月），但無生存差異；聯(lián)合治療組最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞減少（達(dá)75%；3～4級為59%）[11]。

后續(xù)研究中，也有多項Ⅱ期的臨床試驗相繼開展，探討哌柏西利聯(lián)合來曲唑在不同人群中的療效及安全性。PALLET試驗[12]探究哌柏西利聯(lián)合來曲唑在早期乳腺癌新輔助治療的應(yīng)用，研究納入370例患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組顯著降低了患者Ki67的表達(dá)，但臨床療效未提高。一項日本的研究中，Μasuda等的研究發(fā)現(xiàn)，哌柏西利聯(lián)合來曲唑作為一線治療治療晚期乳腺癌，1年的無進展生存率為75.6%；本試驗中最常見的治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（100%）和口腔炎（73.8%）[13]。另一項日本的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑提高患者的無進展生存期，3～4級不良事件為：中性粒細(xì)胞減少（0；93%）、白細(xì)胞減少（83%；60%）、口腔炎（76%；0）[14]。

既往的研究除探究哌柏西利聯(lián)合AI的治療方案外，也驗證了哌柏西利聯(lián)合氟維司群等內(nèi)分泌治療的療效及安全性。在FLIPPER試驗中[15]，探討氟維司群聯(lián)合哌柏西利或安慰劑治療內(nèi)分泌敏感的HR+、HER2-晚期乳腺癌，189例患者被隨機分至哌柏西利組（94例）和安慰劑組（95例）。哌柏西利組的1年無進展生存率有獲益趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（哌柏西利組83.5%vs.安慰組71.9%，P=0.001）；哌柏西利組主要3～4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少（68.1%）、白細(xì)胞減少（26.6%）、貧血（3.2%）和淋巴細(xì)胞減少（14.9%）。

也有研究開展了哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌對化療的療效差異比較。來自韓國的一項Ⅱ期多中心研究，納入絕經(jīng)前的HR+、HER2-女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中接受哌柏西利聯(lián)合依西美坦治療組（依西美坦25 mg/d，哌柏西利125 mg/d，亮丙瑞林3.75 mg/每4周）92例、接受卡培他濱治療組（卡培他濱1 250 mg/m2，每日2次，連服2周后停用1周）92例[16]。KCSG-BR15-10的試驗結(jié)果表明，哌柏西利聯(lián)合依西美坦組的中位無進展生存期優(yōu)于卡培他濱組（20.1月vs.14.4月，P=0.0235）；3～4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少（哌柏西利聯(lián)合依西美坦治療組69例vs.卡培他濱組14例）[16]。主要的試驗結(jié)果見表1。

表1 哌柏西利治療乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果Table 1 Phase Ⅱ clinical trials’ results of palbociclib in treatment of breast cancer

3.2 哌柏西利其他治療方案

部分Ⅱ期研究探討了哌柏西利多藥聯(lián)合或聯(lián)合免疫治療方案的療效及安全性。在HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中[17]，哌柏西利、帕博利珠單抗聯(lián)合AI的三藥方案是安全、可耐受的；試驗人群的完全緩解（complete response,CR）率為31%，中位無進展生存時間約25個月，中位總生存期為37個月；3～4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少（83%）、白細(xì)胞減少（65%）、血小板減少（17%）和肝酶升高（17%）。

在ER陽性、HER2陽性乳腺癌的新輔助治療中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合哌柏西利和氟維司群的方案臨床客觀緩解率達(dá)97%[18]。在另外一項研究中，探討了哌柏西利聯(lián)合阿培利司、氟維司群三藥治療HR+、HER2-同時伴有PIK3CA突變的乳腺癌，其耐受良好且獲得了37.5%緩解率[19]。

在NA-PHER2 試驗中，納入37例HR+、HER2-同時伴有Rb陽性的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利單藥也獲得生存獲益，研究顯示，哌柏西利單藥較傳統(tǒng)接受內(nèi)分泌治療患者的無進展生存期延長約5個月[20]。

4 哌柏西利Ⅲ期臨床試驗

4.1 晚期乳腺癌的一線治療

PALOΜA-2 試驗中，納入初治的H R+、HER2-的絕經(jīng)后乳腺癌患者666例，結(jié)果顯示：哌柏西利聯(lián)合來曲唑組較安慰劑聯(lián)合來曲唑的無進展生存期顯著延長（24.8月vs.14.5月）。最常見的3～4級不良事件是中性粒細(xì)胞減少（哌柏西利66.4%vs.安慰劑組1.4%）、白細(xì)胞減少（24.8%vs.0）、貧血（5.4%vs.1.8%）和疲勞（1.8%vs.0.5%）[21]。PALOΜA-2試驗為哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在一線治療的應(yīng)用提供了重要證據(jù)。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果見表2。

表2 哌柏西利治療乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果Table 2 Phase Ⅲ clinical trials’ results of palbociclib in treatment of breast cancer

4.2 晚期乳腺癌的二線治療

PALOΜA-3試驗中[22]，納入521例HR+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機分配為哌柏西利聯(lián)合氟維司群組347例，安慰劑聯(lián)合氟維司群組174例。結(jié)果顯示，哌柏西利聯(lián)合氟維司群的中位無進展生存期優(yōu)于安慰劑聯(lián)合氟維司群組（9.5月vs.4月，P＜0.0001）；哌柏西利聯(lián)合氟維司群組的3或4級不良事件較安慰劑聯(lián)合氟維司群組要高：中性粒細(xì)胞減少（65%vs.1%）、白細(xì)胞減少（28%vs.1%）和貧血（3%vs.2%）?；谏鲜鼋Y(jié)果，2016年2月FDA批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+、HER2-絕經(jīng)后的晚期乳腺癌。另外，PALOΜA-3后續(xù)試驗進一步評估了患者總生存時間上的差異，發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合氟維司群組較安慰劑聯(lián)合氟維司群組總生存時間提升6.9個月（34.9個月vs.28.0個月），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。在該試驗的探索性亞組分型中發(fā)現(xiàn)，既往未接受化療、內(nèi)分泌治療敏感、接受治療方案較少的患者總生存時間得到顯著改善[24]。

另外，哌柏西利聯(lián)內(nèi)分泌對化療治療晚期乳腺癌患者，哪種方案的預(yù)后更優(yōu)呢？PEARL試驗納入AI耐藥的患者601例HR+、HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。相對于卡培他濱組，哌柏西利聯(lián)合依西美坦組的中位無進展生存時間并未獲益；但內(nèi)分泌聯(lián)合用藥組獲得更好的安全性和生活質(zhì)量[19]。

4.3 早期乳腺癌的治療探索

哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌顯著改善晚期乳腺癌的生存時間或生活質(zhì)量，那么在HR+、HER2-早期乳腺癌患者能否獲益呢？多中心的PALLAS試驗[25]中，納入Ⅱ～Ⅲ期HR+、HER2陽性患者5 760例，隨機分為兩組：哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組（包括他莫昔芬或者AI應(yīng)用或者不應(yīng)用，2 883例）或單獨內(nèi)分泌治療（2 877例）。結(jié)果顯示：哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組和內(nèi)分泌單藥治療組3年無浸潤性疾病生存率無差異（88.2%vs.88.5%）；但聯(lián)合治療組的3～4級不良事件增加：中性粒細(xì)胞減少（61.3%vs.內(nèi)分泌單藥0.3%）、白細(xì)胞減少（30.2%vs.0.1%）、疲勞（2.1%vs.0.3%）。后續(xù)PALLAS試驗延長隨訪時間，提示哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組4年無浸潤性疾病生存率也未提升（84.2%vs.84.5%）[26]。在早期HR+乳腺癌患者中，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療再聯(lián)用哌柏西利輔助治療，并不能進一步改善患者生存。

PENELOPE-B納入接受蒽環(huán)類新輔助化療但未達(dá)完全病理緩解的高復(fù)發(fā)風(fēng)險的術(shù)后HR+/HER2-乳腺癌1 250例，除接受內(nèi)分泌治療治療外，再按照1:1隨機分配至接受13周期的哌柏西利或接受安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)哌柏西利與安慰劑相比并沒有改善患者的無浸潤性疾病生存期[27]。

5 哌柏西利藥物應(yīng)用相關(guān)問題

5.1 哌柏西利在老年女性人群中的應(yīng)用

既往的治療方案能否適用老年患者并無定論，一項匯總分析納入PALOΜA 1～3試驗中的HR+/HER2-晚期老年女性乳腺癌患者（年齡≥65歲），其中哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療組218例，哌柏西利聯(lián)合氟維司群86例[28]。在65～74歲的人群中，哌柏西利聯(lián)合來曲唑組或哌柏西利聯(lián)合氟維司群組的中位無進展生存期均較來曲唑單藥組顯著改善。在年齡≥75歲的人群中，哌柏西利聯(lián)合來曲唑組的中位無進展生存期優(yōu)于單藥來曲唑單藥組，但該年齡段的患者中接受哌柏西利聯(lián)合氟維司群的較少，最終結(jié)果未達(dá)統(tǒng)計差異。

5.2 哌柏西利與藥物減量

在哌柏西利的臨床試驗中，不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性較為常見，主要包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血等，也可觀察到部分非血液學(xué)毒性，包括疲勞、背部疼痛、肝酶異常等，但報道的藥物總體耐受良好。

鑒于哌柏西利主要不良事件在于血液學(xué)毒性，一項研究的事后分析納入PALOΜA 1-3研究的患者共計875例，311例（35.5%）患者哌柏西利應(yīng)用劑量從125 mg減少至100 mg，減量后，血液學(xué)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均下降（包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少）[29]。一項日本的研究共納入三組人群，結(jié)果顯示，其中性粒細(xì)胞減少比例都大于80%，55%以上的患者需要減少哌柏西利劑量；但是，劑量中斷或減少并不影響哌柏西利的治療時間[30]。

5.3 哌柏西利與潛在的生物標(biāo)志物

在接受哌柏西利治療的患者中，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）可以用于早期識別復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者[31-32]。在哌柏西利聯(lián)合氟維司群組時，高ctDNA片段（高定義為＞10%）患者的無進展生存期更差[31]。在另一項接受哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療的小樣本研究中，84%的患者在基線時可檢測到ctDNA，然后發(fā)現(xiàn)ctDNA表達(dá)水平對無進展生存期無關(guān)；但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，患者第30天ctDNA/基線ctDNA比值＞1時提示有更差的無進展生存期，且所有的5例患者在治療3個月后均出現(xiàn)疾病進展[32]。

哌柏西利耐藥的腫瘤細(xì)胞發(fā)生了IL-6/STAT3通路激活并DNA修復(fù)通路下調(diào)，STAT3抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑，作用以上信號通路進而逆轉(zhuǎn)哌柏西利耐藥[33]。接受哌柏西利聯(lián)合治療的PIK3CA突變的乳腺癌患者中，cyclin E1高表達(dá)與較短無進展生存期相關(guān)[19]。CCNE1的高表達(dá)可作為預(yù)測哌柏西利聯(lián)合來曲唑耐藥的生物標(biāo)志物[34]。

6 小結(jié)與展望

哌柏西利單藥或哌柏西利聯(lián)合AI、聯(lián)合氟維司群、聯(lián)合化療、甚至聯(lián)合免疫治療顯著改善HR+、HER2-乳腺癌患者的客觀緩解率，延長患者的生存期，為乳腺癌患者帶來新的治療方案。同時，結(jié)合既往的臨床試驗報道，可以看到其血液學(xué)及非血液學(xué)毒性可控，患者總體耐受良好。

除外哌柏西利，阿貝西利、瑞波西利以及我國自主研發(fā)的達(dá)爾西利等CDK4/6抑制劑也為乳腺癌的治療帶來更多選擇。隨著CDK4/6抑制劑的應(yīng)用，新的耐藥問題也將成為治療的難點，目前已有大量的特異生物標(biāo)志物、信號通路成為逆轉(zhuǎn)耐藥的新靶點，如Rb缺失、WEE1過表達(dá)、ΜDΜ2過表達(dá)、EΜT信號通路、PI3K/AKT/mTOR通路、FGFR通路等。另外在乳腺癌現(xiàn)有的分子分型下，也有針對新亞型的研究探索，如在HER2-患者中HER2低表達(dá)患者治療方案的選擇及在HR+患者中HR低表達(dá)患者的治療選擇。