替雷利珠單抗聯(lián)合化療在尿路上皮癌中的療效及不良反應(yīng)分析

危宗杰，匡幼林，陳勇，王璐，陳瀟，茍欣

0 引言

尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，最新的研究顯示[1]其發(fā)病率在所有腫瘤中排第7位，而在男性中為第4位，成為了一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)于晚期尿路上皮癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如帕博利珠單抗、阿特利珠單抗、納武利尤單抗等對(duì)晚期尿路上皮癌表現(xiàn)出良好的療效[2-3]，但這些藥物在中國(guó)尚未獲批用于晚期尿路上皮癌的治療。2020年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了國(guó)產(chǎn)新藥替雷利珠單抗（商品名：百澤安）的晚期尿路上皮癌適應(yīng)證，但國(guó)內(nèi)尚缺乏對(duì)替雷利珠單抗聯(lián)合化療在尿路上皮癌的真實(shí)世界研究報(bào)告。本文將替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療尿路上皮癌患者的療效及安全性評(píng)估的結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2020年4月至2021年10月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科32例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療（吉西他濱/順鉑或紫杉醇）治療的尿路上皮癌患者，根據(jù)治療方案不同，15例患者因不耐受鉑類化療（其中10例ECOG評(píng)分≥2分，4例腎功能異常，1例拒絕鉑類化療）納入替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇組，17例患者納入替雷利珠單抗聯(lián)合GC方案組?；举Y料見(jiàn)表1。本研究通過(guò)了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，并免除了患者知情同意書。

表1 32例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療的尿路上皮癌患者一般資料 (n(%))Table 1 Clinical characteristics of 32 urothelial cancer patients treated with tislelizumab combined with chemotherapy (n(%))

1.2 治療方案

替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇（或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），輸注方案為替雷利珠單抗200 mg D1+紫杉醇135～175 mg/m2（或白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2）D1，每3周輸注一次；替雷利珠單抗聯(lián)合GC（吉西他濱+順鉑）方案，輸注方案為替雷利珠單抗200 mg D1+吉西他濱1000 mg/m2D1、D8，順鉑 70 mg/m2D2，每3周輸注一次。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

每9～12周進(jìn)行影像學(xué)檢查，包括CT或ΜRI，對(duì)基線評(píng)估后至少有1次影像學(xué)檢查的患者進(jìn)行療效分析。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）實(shí)施，療效分為完全緩解（completed response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。評(píng)價(jià)指標(biāo)有客觀緩解率（objective response rate,ORR）為CR+PR，疾病控制率（disease control ate,DCR）為CR+PR+SD。中位PFS及中位OS因隨訪時(shí)間較短無(wú)法評(píng)估。

安全性分析納入所有接受過(guò)替雷利珠單抗治療的患者。安全性評(píng)估根據(jù)2019中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南實(shí)施，每3周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、甲功全套、心肌酶譜、心電圖及心臟彩超。不良事件的統(tǒng)計(jì)及分級(jí)根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版實(shí)施，由主管醫(yī)生判斷不良事件是否與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

截至2021年10月，32例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療的尿路上皮癌患者，1例因腸梗阻去世、1例因疾病進(jìn)展去世和3例在治療過(guò)程中失訪而未評(píng)估影像學(xué)，3例基線影像學(xué)資料為院外資料無(wú)法評(píng)估療效，余24例患者均納入療效評(píng)估，見(jiàn)表2。

表2 24例接受不同治療方案的尿路上皮癌患者療效比較(n(%))Table 2 Comparison of curative effect of 24 urothelial cancer patients treated with different regimes (n(%))

2例典型患者在使用免疫治療聯(lián)合化療后持續(xù)反應(yīng)為完全緩解，見(jiàn)圖1～2。

2.2 安全性評(píng)價(jià)

替雷利珠單抗聯(lián)合化療患者耐受性良好，未發(fā)生輸注反應(yīng)。截至2021年10月，所有患者均發(fā)生了治療相關(guān)不良反應(yīng)，但大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)，見(jiàn)表3。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括貧血（56.3%）、食欲下降（53.1%）、皮膚瘙癢（50.0%）、惡心（40.6%）、乏力（40.6%）、血清白蛋白下降（31.3%）。其中7例（21.8%）患者出現(xiàn)了3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)，分別是骨髓抑制（4例），免疫性結(jié)腸炎（2例），消化道反應(yīng)（1例）。替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案組骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)率分別為6.7%與13.3%，顯著低于替雷利珠單抗聯(lián)合GC方案組的41.2%與64.7%。免疫相關(guān)不良反應(yīng)，見(jiàn)表4。3例患者出現(xiàn)了甲狀腺功能異常，其中1例在給藥3周后出現(xiàn)了甲狀腺功能亢進(jìn)（1級(jí)），繼續(xù)隨訪發(fā)展為甲狀腺功能減退（2級(jí)），予以左甲狀腺鈉片替代治療后繼續(xù)免疫治療。2例患者出現(xiàn)了3級(jí)的免疫性結(jié)直腸炎，予以激素治療后病情得到了控制。

表3 32例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療的尿路上皮癌患者相關(guān)不良反應(yīng) (n(%))Table 3 Adverse events in 32 patients with urothelial carcinoma who received tislelizumab combined with chemotherapy (n(%))

表4 32例接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療的尿路上皮癌患者免疫相關(guān)不良反應(yīng) (n(%))Table 4 Immune-related adverse events in 32 patients with urothelial carcinoma who received tislelizumab combined with chemotherapy (n(%))

3 討論

幾十年來(lái)，晚期尿路上皮癌的金標(biāo)準(zhǔn)療法一直是含鉑類藥物的化療。近年來(lái)，隨著免疫治療的出現(xiàn)，晚期尿路上皮癌患者的治療方式有了更多的選擇，也得到很大程度的獲益。最新的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗、阿特利珠單抗、納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮細(xì)胞癌的一線或二線治療[4]。盡管這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）對(duì)晚期尿路上皮癌表現(xiàn)出良好的療效，但這些藥物在中國(guó)尚未獲批用于晚期尿路上皮癌的治療。國(guó)內(nèi)最新的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[5]顯示替雷利珠單抗在單藥治療PD-L1陽(yáng)性的晚期尿路上皮癌患者中ORR達(dá)24%，DCR為38%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為2.1月，中位總生存時(shí)間為9.8月?；诖隧?xiàng)研究，2020年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑替雷利珠單抗在含鉑類化療失敗的PD-L1高表達(dá)的晚期尿路上皮癌的適應(yīng)證，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)泌尿系統(tǒng)腫瘤免疫治療的新時(shí)代。

而以鉑類為主的傳統(tǒng)化療方案，有效率可達(dá)到45%左右，因此對(duì)于晚期的尿路上皮癌患者，免疫治療單藥治療方案暫時(shí)還不能替代標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但為不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者提供了治療選擇。針對(duì)部分不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療中獲益的實(shí)體腫瘤患者，既往的研究顯示聯(lián)合化療則可能給患者帶來(lái)更好的療效獲益，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為一線方案已經(jīng)在晚期肺癌中取得了良好的效果[6]。臨床試驗(yàn)有著嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，療效及安全性不能完全反映藥物在真實(shí)世界中的情況，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有替雷利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于尿路上皮癌患者的真實(shí)世界研究報(bào)道。因此本研究中，我們重點(diǎn)探討替雷利珠單抗聯(lián)合化療在真實(shí)世界中尿路上皮癌患者的療效，結(jié)果顯示在替雷利珠單抗聯(lián)合化療中ORR為54.2%，DCR為83.3%。有效率與IΜvigor 130[7]、KEYNOTE361[8]研究結(jié)果相似。根據(jù)IΜvigor 130研究，阿特利珠單抗聯(lián)合鉑類化療的客觀緩解率為47%，而單用阿特利珠單抗為23%，單用鉑類化療為44%。同樣在KEYNOTE361研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組、帕博利珠單抗單藥組和化療組的客觀緩解率分別為54.7%、30.3%和44.9%，疾病控制率分別為80.3%、47.2%和75.9%。目前的研究均證實(shí)免疫治療聯(lián)合化療可以提高尿路上皮癌的反應(yīng)率，原因可能是化療導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境改變，增加腫瘤細(xì)胞免疫原性和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)作用，從而增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果[9]。

晚期尿路上皮癌對(duì)鉑類為主方案的化療比較敏感，研究[10]顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GC方案）的客觀緩解率為49.4%，但有部分患者因年齡大、腎功能損害、身體狀況差或合并其他疾病等原因而無(wú)法耐受順鉑為主的化療。對(duì)于此類人群，既往研究表明不能耐受順鉑的人群對(duì)紫杉醇擁有良好的耐受性[11-12]，紫杉醇作為晚期尿路上皮癌的二線化療方案，單藥的客觀緩解率為27.7%[13]。因此在本研究中，不能耐受吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的患者我們選擇替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇的化療方案，該治療組的中位年齡為70.0（43～88）歲，ECOG評(píng)分≥2分的占66.7%，而在替雷利珠聯(lián)合GC方案組中位年齡為62.0（43～81）歲，ECOG評(píng)分≥2分的占11.8%。研究結(jié)果顯示在紫杉醇聯(lián)合替雷利珠單抗組和GC聯(lián)合替雷利珠單抗組中ORR分別為50.0%與58.3%，DCR分別為75.0%和91.7%，而在不良反應(yīng)方面，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案組骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)率顯著低于替雷利珠單抗聯(lián)合GC方案組。這一研究結(jié)果初步顯示替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇在不能耐受順鉑的尿路上皮癌患者中耐受性良好，并且取得了不錯(cuò)的療效，但這一結(jié)論還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

本研究，最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）為皮膚毒性（53.1%），暫未觀察到3～4級(jí)的皮膚毒性。截至目前，尚未觀察到免疫性心肌炎、免疫性肺炎等危險(xiǎn)度較高的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但在免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中仍要加強(qiáng)心臟功能及肺功能的檢測(cè)[14]。

本研究有以下不足：（1）本研究為小樣本觀察性研究，病例數(shù)較少，同時(shí)納入了術(shù)前新輔助及晚期膀胱癌患者；（2）未能對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療與單用化療或免疫單藥治療的療效；（3）本研究隨訪時(shí)間較短，未能達(dá)到中位OS等。本研究的結(jié)論還需后續(xù)大規(guī)模的臨床研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合化療在尿路上皮癌中的療效顯著，不良反應(yīng)可控，而對(duì)于不能耐受鉑類化療的患者，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案可考慮為一種治療選擇。