紅細(xì)胞分布寬度及血脂在肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血中的臨床價(jià)值

王晴晴 ，丁 潔 ，楊紅潔 ，常國楫 ，劉思奇 ，華麗娟 ，王藝穎 ，李生浩

（1）昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心肝病綜合科；2）科教科，云南 昆明 650041）

肝硬化實(shí)質(zhì)上是在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)纖維增生、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)等病理表現(xiàn)。該病在全部成人死亡疾病中位居第五[1]。肝硬化患者中有高達(dá)25%～50%的人并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血（gastroesophageal variceal bleeding，GEVB），是導(dǎo)致該類患者死亡的主要死因，且首次出血后約70%的患者可發(fā)生再次出血[2]。

紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）用于貧血的分類，是一種自動(dòng)反應(yīng)紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的參數(shù)[3]，近年來RDW 的臨床應(yīng)用日益受到關(guān)注，成為預(yù)測危重癥患者病死率的新指標(biāo)[4]。另外，脂類代謝的異常與機(jī)體發(fā)生出血及愈后發(fā)展關(guān)系密切，血脂水平的降低可能增加消化系統(tǒng)出血及腦血管出血的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。同時(shí)也有研究報(bào)道HDL-C、TG、LDL-C 和含ApoB 的脂蛋白與RDW 之間顯著相關(guān)[7]。但對于肝硬化合并GEVB 的患者，RDW 和血脂相關(guān)指標(biāo)對肝硬化患者發(fā)生GEVB 造成何種影響，目前尚不十分清楚，不利于GEVB 患者防治策略的制定。因此，本研究通過分析肝硬化患者的常規(guī)臨床資料，探索發(fā)生GEVB 的影響因素，闡明RDW 及各項(xiàng)血脂相關(guān)指標(biāo)與GEVB 之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，旨在為肝硬化GEVB 的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以昆明市第三人民醫(yī)院肝病綜合科2021 年1月至2021 年5 月期間收治住院的發(fā)生GEVB 的肝硬化患者60 例為出血組，隨機(jī)選取同期住院的未發(fā)生GEVB 的肝硬化患者60 例為未出血組。肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019 年中國《肝硬化診治指南》[8]，具體為：B 超、CT 或MRI 等檢查提示肝硬化影像學(xué)表現(xiàn)，胃鏡提示食道胃底靜脈曲張或消化道的異位靜脈曲張，非肝硬化性門靜脈高壓癥除外。GEVB 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年中國《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[9]，具體為：存在消化道出血的臨床表現(xiàn)（如黑便、嘔血）或大便潛血陽性，出血48 h 經(jīng)胃鏡證實(shí)存在GEVB。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消系統(tǒng)惡性腫瘤；（2）其他原因?qū)е碌南莱鲅ㄈ鐫儭⑽葛つぜ毙該p傷、膽道出血等）；（3）甲狀腺功能異常；（4）合并嚴(yán)重的心、腦血管性疾病及腎臟疾??；（5）糖尿病；（6）近期服用糖皮質(zhì)激素、性激素、調(diào)脂藥物及腸外營養(yǎng)史；（7）血液系統(tǒng)疾病、凝血機(jī)制障礙、免疫風(fēng)濕性疾?。唬?）近期使用葉酸、維生素B12、鐵劑的藥物史；（9）近期輸血史。所有受試對象（或家屬）均簽署知情同意書。本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集

收集患者基本資料包括：性別、年齡、吸煙及飲酒史，同時(shí)收集入院后首次檢測的常規(guī)臨床資料，包括：RDW、PLT、肝功能生化指標(biāo)（TBIL、AST、ALT、ALB、CHE）、血脂相關(guān)指標(biāo)（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，制圖采用GraphPad Prism 7.0 作圖軟件。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用四分位數(shù)間距M（P25，P75）描述，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；用例和百分比（%）描述計(jì)數(shù)資料，使用χ2檢驗(yàn)。多因素分析使用二元Logistic 回歸分析。通過繪制ROC 曲線計(jì)算敏感度和特異性。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血組與未出血組患者臨床資料比較

與未出血組相比，出血組患者ALB、CHE、血脂相關(guān)指標(biāo)（TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE）降低，而RDW 升高（均P＜0.05）。2 組比較性別、年齡、吸煙及飲酒史、PLT、肝臟生化指標(biāo)（TBIL、AST、ALT）無差異（均P＞0.05），見表1。

表1 出血組與未出血組基本資料比較[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

表1 出血組與未出血組基本資料比較[/n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of basic data between bleeding group and non bleeding group[/n（%）/M（P25，P75）]

*P＜0.05。

2.2 肝硬化伴GEVB 的影響因素分析

為深入探索肝硬化伴GEVB 的影響因素，本研究進(jìn)一步以是否發(fā)生GEVB 為因變量，將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)RDW、ALB、CHE、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 作為自變量，再進(jìn)行多因素二元Logistic 回歸分析（Forward：LR 法），結(jié)果顯示：RDW 是肝硬化患者發(fā)生GEVB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TC 則屬于獨(dú)立保護(hù)因素，其中，RDW 每升高1%，發(fā)生GEVB 的可能性增加36.7%，TC 每下降1 mmol/L，發(fā)生GEVB 的可能性增加56.3%（均P＜0.05）；ALB、CHE、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1 及ApoE 則不是肝硬化患者發(fā)生GEVB 的獨(dú)立影響因素，見表2。

表2 肝硬化伴GEVB 的相關(guān)因素分析Tab.2 Analysis of related factors of liver cirrhosis with GEVB

2.3 肝硬化伴GEVB 獨(dú)立影響因素的ROC 曲線分析

將上述Logistic 回歸分析中得到的肝硬化伴GEVB 的獨(dú)立影響因素（RDW 和TC）進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示（圖1）：RDW 診斷GEVB 的AUC 為0.803（95%CI：0.725～0.882；P＜0.05），最佳臨界值為15.25%，敏感度為86.7%、特異性為63.3%；TC 診斷GEVB 的AUC 為0.789（95%CI：0.707～0.872；P＜0.05），最佳臨界值為2.765 mmol/L，敏感度為78.3%、特異性為75.0%。

圖1 RDW 和TC 診斷肝硬化伴GEVB 的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of RDW and TC in the diagnosis of liver cirrhosis with GEVB

3 討論

據(jù)估計(jì)，全球每年有100 多萬人死于肝硬化[10]。肝硬化患者中GEVB 是最常見、最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，具體表現(xiàn)為嘔血、解血便，發(fā)病急、出血量大，容易導(dǎo)致失血性休克或急性肝衰竭，預(yù)后差，病死率高。因此，從常規(guī)臨床資料中挖掘GEVB 的影響因素，尋找無創(chuàng)檢測指標(biāo)應(yīng)用于GEVB 的診斷或預(yù)測是十分重要的基礎(chǔ)工作，并有利于對GEVB 防治策略的制定。

RDW 能夠反映機(jī)體炎癥激活的程度，對多種疾病的診斷及判斷預(yù)后意義重大。研究顯示，GEVB 患者的RDW 明顯高于健康對照組，輕度出血的患者RDW 水平低于中重度出血者，且治療后RDW 呈逐漸恢復(fù)趨勢[11]，高RDW 與GEVB的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[12]，也是再次發(fā)生消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[13]。

本研究中，肝硬化伴GEVB 患者的RDW 水平高于不伴GEVB 的患者，進(jìn)一步通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW 是肝硬化GEVB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，RDW 每升高1%，肝硬化患者發(fā)生GEVB 的可能性增加36.7%，采用RDW 判斷GEVB 具有較高的敏感度（86.7%）和特異性（63.3%）。這與趙海燕等[14]針對乙肝肝硬化患者的研究結(jié)果高度一致，該研究顯示，RDW 是乙肝肝硬化并發(fā)消化道出血的獨(dú)立影響因素，ROC 曲線下面積為0.883，最佳臨界值14.850，敏感度和特異性分別為83.8%和78.5%。上述研究說明，通過RDW 判斷肝硬化患者發(fā)生GEVB 的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的臨床價(jià)值，能為GEVB 的防治策略的制定提供新的思路。

血脂異常參與了腦出血、消化道出血等多種出血事件的發(fā)生發(fā)展過程[15]。研究顯示，健康對照組的TC、HDL-C、LDL-C 水平明顯高于急性上消化道出血（伴或不伴肝硬化）組[16]?；加懈斡不牟∪酥幸泊嬖陬愃频难兓卣?。Xing等[17]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化GEVB 患者的TC、TG和LDL-C 水平低于健康對照組，且在大出血患者中血脂水平下降更為明顯；高境蔚等[18]還發(fā)現(xiàn)，除TG、TC、HDL-C、LDL-C 外，GEVB 患者的ApoA1、ApoB、ApoE 水平也明顯低于無GEVB 的患者。本研究中，血脂相關(guān)指標(biāo)（TC、TG、HDLC、LDL-C、ApoA1、ApoE）在出血組與未出血組之間的差異與上述文獻(xiàn)報(bào)道中的特征是一致的，說明血脂水平異常與肝硬化GEVB 之間存在一定的相關(guān)性。

筆者進(jìn)一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，血脂相關(guān)指標(biāo)中，僅TC 是肝硬化患者發(fā)生GEVB 的獨(dú)立保護(hù)因素，而TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoE 則不是肝硬化患者發(fā)生GEVB 的獨(dú)立影響因素。這與任家榮等[19]發(fā)現(xiàn)的血清TC 水平與GEVB 嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)的結(jié)果相吻合。本研究中，TC 診斷肝硬化GEVB 的最佳臨界值為2.765 mmol/L，ROC 曲線下面積為0.789，敏感度和特異性分別為78.3% 和75.0%，這與阮曉霞等[20]的報(bào)道高度一致，該研究顯示，TC 低于3.995 mmol/L 時(shí)，明顯增加了上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，TC 診斷消化道出血的ROC 曲線下面積為0.736，敏感度和特異性分別為75%和64%。

綜上所述，RDW 和TC 可作為肝硬化患者發(fā)生GEVB 的獨(dú)立影響因素，RDW 及TC 的改變，可能影響了肝纖維化程度[21-23]，從而參與了肝硬化患者GEVB 的發(fā)生發(fā)展。目前針對RDW 和TC與GEVB 之間關(guān)系的探索多為回顧性研究，大多樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量開展前瞻性隊(duì)列研究加以證實(shí)，并需要相關(guān)基礎(chǔ)研究探索RDW 和TC 可作為GEVB 獨(dú)立影響因素的具體分子機(jī)制，進(jìn)一步挖掘其臨床價(jià)值。