性別、免疫和大腦

編譯 槳篤繪

男性和女性免疫系統(tǒng)之間的差異—尤其是涉及小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫系統(tǒng)—可能有助于解釋為什么自閉癥和阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)因性別而異。

假設(shè)一對(duì)夫婦有兩個(gè)孩子，一男一女。在絕大多數(shù)情況下，他們的心智成長(zhǎng)不會(huì)走上歧路，精神世界可以健康發(fā)展，但小概率事件總會(huì)發(fā)生。一旦孩子的大腦發(fā)育偏離正常軌跡，或遭遇心理健康問(wèn)題，他們的成長(zhǎng)之路可能就會(huì)完全不同。

兒子的不同可能首先出現(xiàn)。在其他條件相同的情況下，男孩被診斷出自閉癥的可能性是他姐妹的4倍。其他神經(jīng)發(fā)育狀況或障礙在男孩身上的發(fā)生率也更高。若年齡再大些，兒子患上精神分裂癥的概率會(huì)達(dá)到女兒的2～3倍。進(jìn)入青春期后，這些相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)反轉(zhuǎn)。女兒患抑郁癥或焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是兒子的2倍；再往后，她們?cè)庥霭柎暮Ｄ〉娘L(fēng)險(xiǎn)也將變得更高。

當(dāng)然，總體來(lái)說(shuō)，男性和女性大腦的相似之處多于不同之處。

科學(xué)家們逐漸意識(shí)到，這些風(fēng)險(xiǎn)狀況的性別差異，不僅僅與女性在父權(quán)社會(huì)下面對(duì)的壓力，或者女性往往壽命更長(zhǎng)使得衰老疾病有更多時(shí)間發(fā)展相關(guān)，男女大腦和身體的微妙生物學(xué)差異也是重要因素。

考慮性別問(wèn)題時(shí)，我們可以關(guān)注幾處明顯的差異。女性擁有兩條X染色體，而男性只有一條。二者的性激素狀況差異很大，男性的性激素主要為睪酮，女性則以雌激素為主。不過(guò)越來(lái)越多研究指出了另一個(gè)看似不明顯的影響因素：免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子。

科學(xué)家很早就握有科學(xué)證據(jù)，足以將人體免疫活動(dòng)與大腦的差異和疾病聯(lián)系起來(lái)，但要將性別也加入其中，實(shí)屬一樁難事，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@方面的探索一直很有限。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，神經(jīng)科學(xué)家通常只用雄性動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，因?yàn)樗麄儞?dān)心雌性動(dòng)物的荷爾蒙周期會(huì)干擾結(jié)果。直到過(guò)去十年間，情況才開(kāi)始改變，而事實(shí)也證明，他們?cè)瓉?lái)多慮了。另一方面，研究者如今意識(shí)到，雄性嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的激素波動(dòng)幅度不比雌性小——這種波動(dòng)并非囿于某固定周期，而是對(duì)某些因素（例如在所處群體中的社會(huì)地位等）做出的反應(yīng)。自2016年以來(lái)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）要求研究基金申請(qǐng)者不對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行性別限定，或須合理解釋自己為什么只選某個(gè)性別的動(dòng)物。

性別影響人的神經(jīng)多樣性和精神障礙發(fā)生率，并貫穿一生。男孩面對(duì)著多種神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題的較高風(fēng)險(xiǎn)，而在青春期和青春期以后，女性患上其他幾項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高

神經(jīng)科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)，在雄性和雌性嚙齒動(dòng)物正發(fā)育著的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）的工作方式因性別而異，即使沒(méi)有任何感染，情況也是如此。研究人員推測(cè)，這些小膠質(zhì)細(xì)胞的行為可能使處于生命早期的男性更易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育偏差和神經(jīng)發(fā)育障礙，但也會(huì)在以后提供保護(hù)?？茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與免疫反應(yīng)有關(guān)的基因，它們或有助于解釋為什么從青春期開(kāi)始，女性面臨的風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著時(shí)間推移，學(xué)界對(duì)這類(lèi)性別差異有了更深刻的理解，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題的治療有望實(shí)現(xiàn)因“性”制宜。

辛辛那提大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家賈斯汀·博林格（Justin Bollinger）表示：“我們才剛剛開(kāi)始研究這個(gè)方向。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，專(zhuān)家們認(rèn)為只選雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物就夠了，因?yàn)槟信袨闊o(wú)異，對(duì)相同事物的反應(yīng)一致。這種科學(xué)信念影響巨大，也非?？杀??！?/p>

發(fā)育大腦的免疫力

聯(lián)系大腦發(fā)育和免疫反應(yīng)的首個(gè)線(xiàn)索出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代后期，當(dāng)時(shí)研究人員檢索分析了芬蘭的出生記錄和精神病院記錄。1957年秋天，芬蘭曾經(jīng)歷流感大流行。他們發(fā)現(xiàn)，在那年秋天經(jīng)歷妊娠中期的孕婦相比于經(jīng)歷妊娠早期或晚期的，其子女成年后被診斷為精神分裂癥并入院的可能性高出大約50%。

上述發(fā)現(xiàn)得到了其他研究結(jié)果的支持。學(xué)界開(kāi)始意識(shí)到，如果女性的免疫系統(tǒng)在懷孕期間被迫肩負(fù)起抵抗感染的任務(wù)，她們的后代更易患上精神分裂癥。美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家瑪格麗特·麥卡錫（Margaret McCarthy）表示：“這確實(shí)引發(fā)了大量關(guān)注——免疫系統(tǒng)是如何令發(fā)育中的大腦出錯(cuò)的？”與此同時(shí)，紐約的研究人員記錄下1964年風(fēng)疹暴發(fā)期間，感染風(fēng)疹的孕婦的孩子所面臨的各種神經(jīng)系統(tǒng)挑戰(zhàn)，包括高到異常的自閉癥發(fā)病率。

為模擬疾病暴發(fā)的影響并研究免疫-神經(jīng)關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制，科學(xué)家給懷孕的大鼠和小鼠注射了非傳染性細(xì)菌或病毒片段——這會(huì)引發(fā)母親的免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響后代的免疫活動(dòng)。之后，他們圍繞幼崽開(kāi)展研究。

這些研究都支持了“母親感染影響嬰兒大腦”的觀(guān)點(diǎn)。雖然很難說(shuō)嚙齒動(dòng)物會(huì)否出現(xiàn)自閉癥或精神分裂癥的特定跡象，但科學(xué)家確實(shí)觀(guān)察到，相比于平平安安誕生的幼崽，從遭逢過(guò)“免疫戰(zhàn)”的娘胎出來(lái)的幼崽更焦慮，社交能力也更弱。此類(lèi)幼崽也擁有更多、更活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，它們占大腦的10%，是其常駐免疫細(xì)胞，主要工作職責(zé)為吞噬入侵的細(xì)菌、病毒和真菌，消化常規(guī)的細(xì)胞垃圾。不過(guò)它們所做的遠(yuǎn)不止這些，小膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)釋放生長(zhǎng)因子以支持大腦。在胎兒發(fā)育過(guò)程中，它們能破壞神經(jīng)細(xì)胞之間不必要的連接，甚至把細(xì)胞給徹底清除了，這些操作對(duì)于神經(jīng)“線(xiàn)路系統(tǒng)”的塑造至關(guān)重要。如果小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育關(guān)鍵階段受感染，在一些科學(xué)家看來(lái)，塑造過(guò)程就可能出錯(cuò)，大腦或?qū)⒁虼顺惺荛L(zhǎng)期后果。

當(dāng)感染激活孕婦的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫反應(yīng)的分子便通過(guò)胎盤(pán)傳至胎兒，改變后者正在發(fā)育中的大腦

到目前為止，科學(xué)家能在人類(lèi)身上找到的用來(lái)證明上述影響的證據(jù)十分有限，但腦部掃描和尸檢研究都發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和自閉癥患者體內(nèi)活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量異常繁多。

兩性的小膠質(zhì)細(xì)胞

在大腦發(fā)育與小膠質(zhì)細(xì)胞之間，性別因素又給本已足夠復(fù)雜未知的因果關(guān)聯(lián)增添了另一變量：即便一切正常，小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育也是因性別而異的。

我們以2019年麥卡錫的“玩耍的幼鼠”研究為例。幼小動(dòng)物的玩耍受到杏仁核的影響，眾所周知，睪丸激素對(duì)杏仁核的影響會(huì)使雄性幼崽偏好粗暴的玩耍方式，此傾向不見(jiàn)于雌性。研究人員發(fā)現(xiàn)，雄性杏仁核內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞更為活躍——這是由產(chǎn)前睪酮暴露所致。高度活躍的雄性小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬了另一種星形膠質(zhì)細(xì)胞。麥卡錫說(shuō)道：“它們從事著‘細(xì)胞謀殺’的活動(dòng)?！?/p>

科學(xué)家觀(guān)察到，在女性的神經(jīng)系統(tǒng)里，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞可以存活下來(lái)，并似乎抑制了杏仁核神經(jīng)細(xì)胞的激活——這種抑制似乎減少了粗暴行為。當(dāng)研究人員使用一種抗體來(lái)阻止雄性幼崽的小膠質(zhì)細(xì)胞殺死星形膠質(zhì)細(xì)胞后，幼崽變得不再粗魯了。用麥卡錫的話(huà)說(shuō)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的存在，會(huì)實(shí)時(shí)抑制神經(jīng)活動(dòng)，阻遏粗暴的玩耍行為。

除了上述發(fā)現(xiàn)，還有很多研究都報(bào)道了嚙齒動(dòng)物小膠質(zhì)細(xì)胞的性別差異。這些差異在生物體很幼小時(shí)即表現(xiàn)出來(lái)，并可能產(chǎn)生長(zhǎng)期后果，尤其是在母親遭遇過(guò)感染（無(wú)論是自然感染還是實(shí)驗(yàn)室里的模擬感染）的情況下。例如2020年的一項(xiàng)聚焦齒狀回的小鼠實(shí)驗(yàn)。齒狀回是一塊參與學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)，精神分裂癥患者的齒狀回通常較小。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)懷孕雌性小鼠施用病毒模擬物之后，觀(guān)察其誕下的雄性幼崽的齒狀回發(fā)育情況。結(jié)果齒狀回的突觸密度比普通幼鼠的更高——不管是興奮性突觸還是抑制性突觸，情況都如此。相比之下，對(duì)于雌性幼崽來(lái)說(shuō)，病毒模擬物的“洗禮”導(dǎo)致興奮性突觸減少，而抑制性突觸密度幾乎沒(méi)有變化。這些“開(kāi)”和“關(guān)”的突觸比例的變化與出現(xiàn)于精神分裂癥患者身上的突觸失衡情況相似，也顯示了性別差異。

基于上述發(fā)現(xiàn)（以及其他研究成果），科學(xué)家給出假說(shuō)：大腦內(nèi)的免疫激活會(huì)在生命早期改變小膠質(zhì)細(xì)胞，并以某種方式令大腦做好準(zhǔn)備以應(yīng)對(duì)后期出現(xiàn)的差異。美國(guó)特拉華大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家賈克琳·施瓦茨（Jaclyn Schwarz）表示：“這里頭的運(yùn)行機(jī)制究竟如何，人們還不清楚。有可能是雄性的小膠質(zhì)細(xì)胞因感染而‘分心’，跳過(guò)了它們?cè)谔喊l(fā)育過(guò)程中原本通常會(huì)做的一些‘修剪’工作；又或者，雄性小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期過(guò)度活躍，隨著大腦在兒童期、青春期和成年期的持續(xù)發(fā)育，修剪了過(guò)多的神經(jīng)連接。”

女性的大腦

施瓦茨指出，成年女性和青春期女孩更容易遭遇抑郁和焦慮等情緒障礙，這與前文提到的神經(jīng)線(xiàn)路的塑造關(guān)系不大，而與大腦內(nèi)正在進(jìn)行的化學(xué)過(guò)程有關(guān)。

大腦并非免疫系統(tǒng)因性別而異的唯一地方，女性對(duì)感染的免疫反應(yīng)通常比男性更強(qiáng)。密歇根大學(xué)安娜堡分校的行為神經(jīng)科學(xué)家娜塔莉·特隆森（Natalie Tronson）表示，當(dāng)神經(jīng)科學(xué)家聚焦于雄性小鼠時(shí)，免疫學(xué)家卻將更多注意力放到雌性動(dòng)物身上，因?yàn)樗鼈儜?yīng)對(duì)感染所做出的免疫反應(yīng)通常比雄性更強(qiáng)烈。人類(lèi)與小鼠一樣，也是女性的免疫反應(yīng)強(qiáng)于男性。當(dāng)然，她們?yōu)榇烁冻隽舜鷥r(jià)——患上狼瘡等自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

在抑郁癥患者的腦組織里，基因活動(dòng)模式也因性別而異。弗吉尼亞理工大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家佐治亞·霍德斯（Georgia Hodes）和同事研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥女性腦中存在一種炎癥相關(guān)基因活動(dòng)的變化，這是一種關(guān)鍵的免疫機(jī)制，而男性并無(wú)此模式。

腦部炎癥與阿爾茨海默病（AD）密切相關(guān)，而性別也會(huì)影響其中風(fēng)險(xiǎn)：AD早期癥狀通常在60多歲時(shí)出現(xiàn)，女性比男性更容易確診AD。在2021年的一項(xiàng)研究中，加州大學(xué)舊金山分校的生物信息學(xué)家瑪麗娜·西羅塔（Marina Sirota）和同事檢查了AD逝者的大腦，以確定其中哪些基因被打開(kāi)或關(guān)閉了。他們發(fā)現(xiàn)，相比正常女性，患AD女性的免疫活性會(huì)受到基因活性改變的影響；男性患者并未出現(xiàn)此類(lèi)差異。西羅塔表示，要理解這些基因模式為何會(huì)在女性身上發(fā)生變化，以及它們?nèi)绾斡绊慉D的進(jìn)展，還有相當(dāng)多工作要做。

對(duì)于男性來(lái)說(shuō)，在生命早期階段導(dǎo)致神經(jīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的小膠質(zhì)細(xì)胞，卻可能有益于晚年健康。

小鼠研究顯示，隨著動(dòng)物年齡增長(zhǎng)，即便是健康的雄性和雌性，其大腦也存在差異。美國(guó)俄克拉荷馬醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)的神經(jīng)科學(xué)家比爾·弗里曼（Bill Freeman）和同事檢查了兩歲（這對(duì)于小鼠來(lái)說(shuō)算高齡了）小鼠大腦內(nèi)遺傳活動(dòng)和蛋白質(zhì)的模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然兩性大腦的炎癥都隨年齡增長(zhǎng)而加劇，但這種變化在女性身上表現(xiàn)得更突出。

邁向健康公平的一步

關(guān)于這些差異出現(xiàn)的原因，科學(xué)家目前還只能做出推測(cè)而非論斷。許多研究者認(rèn)為，雖然胎兒的基因不同于母親，但母親的免疫系統(tǒng)不可以攻擊胎兒，因此，懷孕會(huì)導(dǎo)致母親的免疫系統(tǒng)部分受到抑制，令她們更易因某些感染而患上嚴(yán)重疾病，例如COVID-19和水痘。

霍德斯表示：“男性免疫系統(tǒng)似乎沒(méi)有這種靈活性。他們?cè)谡麄€(gè)生命周期里總是做出差不多的免疫反應(yīng)，只不過(guò)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生一些變化。”而女性的免疫靈活性卻在保護(hù)胎兒的同時(shí)承擔(dān)了損傷大腦的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)兩性免疫差異進(jìn)行分類(lèi)，是了解性別、大腦和免疫系統(tǒng)如何在健康和疾病中相互作用的關(guān)鍵一步。找出這些差異的根源，并最終為不同人群開(kāi)發(fā)不同的治療方法，對(duì)于實(shí)現(xiàn)“健康公平”至關(guān)重要。

弗里曼說(shuō)道：“我們正努力理解生物學(xué)、理解人類(lèi)物種的多樣性，努力改善人類(lèi)健康狀況?！?/p>

資料來(lái)源 Knowable Magazine