宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后列線圖模型的建立

余艷茹，陳向東

(駐馬店市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 駐馬店 463000)

宮頸機(jī)能不全是早產(chǎn)和中孕期流產(chǎn)的重要原因[1]。妊娠期婦女宮頸機(jī)能不全發(fā)生率為0.05%～2%，有30%的復(fù)發(fā)率[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸環(huán)扎術(shù)后宮頸長(zhǎng)度的測(cè)量有預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值[4-6]，Jung等[7]回顧性研究中顯示，母血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)和羊水白介素-8(interleukin 8，IL-8)水平可能是宮頸機(jī)能不全患者預(yù)測(cè)緊急宮頸環(huán)扎32周前自發(fā)性早產(chǎn)的重要指標(biāo)。雖有大量文獻(xiàn)提出宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，但宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后受多種因素影響。越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道了列線圖在腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)中的優(yōu)勢(shì)，圖形直觀，易于臨床醫(yī)生對(duì)預(yù)后進(jìn)行個(gè)性化的預(yù)測(cè)[8-10]。本研究將探討宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后的列線圖，以更好地預(yù)測(cè)環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局，為臨床醫(yī)生提供診療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年1月至2021年12月在駐馬店市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科行McDonald宮頸環(huán)扎術(shù)的245例宮頸機(jī)能不全患者臨床資料，該調(diào)查研究對(duì)象均符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定，患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合宮頸機(jī)能不全診斷；(2)臨床數(shù)據(jù)完整；(3)陰道、宮頸分泌物檢查未見(jiàn)明顯細(xì)菌感染；(4)可耐受宮頸環(huán)扎術(shù)，同時(shí)超聲檢查均證實(shí)為活胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎膜早破；(2)活動(dòng)性出血；(3)有明顯宮內(nèi)感染跡象，體溫≥37.2 ℃，心率≥100次·min-1，子宮有壓痛，白細(xì)胞≥15×109L-1，陰道分泌物有惡臭味；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查提示有泌尿系統(tǒng)等感染；(5)規(guī)律宮縮；(6)胎兒較嚴(yán)重的先天缺陷；(7)較嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥。手術(shù)適應(yīng)證[11-13]：(1)以病史為指征的環(huán)扎術(shù)(預(yù)防性環(huán)扎術(shù))，適用于在沒(méi)有臨產(chǎn)或胎盤早剝的情況下有1次及以上與無(wú)痛性宮頸擴(kuò)張有關(guān)的孕中期流產(chǎn)史；(2)以超聲檢查為指征的環(huán)扎術(shù)，適用于孕24周內(nèi)超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度≤25 mm，有自然流產(chǎn)或早產(chǎn)史；(3)以體格檢查為指征的環(huán)扎術(shù)(補(bǔ)救或緊急環(huán)扎)，適用于孕24周內(nèi)宮頸擴(kuò)張?zhí)ツつ遗虺銮也话閷m縮。

1.2 隨訪采用電話隨訪方式，隨訪至妊娠終止。失訪者視為刪失，不納入研究。妊娠終止為終點(diǎn)事件，隨訪截止時(shí)共收集病例245例，其中失訪13例(5.31%)，完整數(shù)據(jù)232例(94.69%)，預(yù)后以行宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)時(shí)間，即環(huán)扎術(shù)后胎兒生存時(shí)間(以“周”計(jì)算)。

1.3 觀察指標(biāo)(1)宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：本研究納入患者一般情況，如年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(為環(huán)扎時(shí)BMI)、孕次、產(chǎn)次、胚胎個(gè)數(shù)、瘢痕子宮情況、是否為試管嬰兒、術(shù)后是否保胎(術(shù)后口服藥物或住院治療為保胎)、環(huán)扎孕周、環(huán)扎適應(yīng)證、有無(wú)宮頸創(chuàng)傷史、有無(wú)LEEP刀或錐切史、有無(wú)宮頸操作史。將上述臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素、多因素分析，篩選出影響宮頸環(huán)扎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(2)列線圖模型的建立及其驗(yàn)證：根據(jù)篩選后影響環(huán)扎術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)列線圖模型，并檢測(cè)列線圖模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0和Graph Pad Prism 7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier的log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。并將潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行Cox單因素和多因素回歸分析，篩選出影響宮頸環(huán)扎預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)Cox多因素回歸分析結(jié)果，采用R 3.5.0軟件建立列線圖模型。采用Bootstrap等量有放回重復(fù)抽樣1 000次對(duì)列線圖模型進(jìn)行預(yù)測(cè)性能驗(yàn)證。用一致性指數(shù)(C-index)表示列線圖模型預(yù)測(cè)性能，用校準(zhǔn)圖形法直觀表示其預(yù)測(cè)符合度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸機(jī)能不全患者資料比較采用Kaplan-Meier生存分析方法對(duì)232例因行宮頸環(huán)扎術(shù)的宮頸機(jī)能不全患者的各參數(shù)進(jìn)行總體比較分析，發(fā)現(xiàn)生存分布在年齡、BMI、胚胎數(shù)、是否為試管兒、環(huán)扎適應(yīng)證、宮頸創(chuàng)傷史中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在孕次、產(chǎn)次、是否瘢痕子宮、術(shù)后是否保胎、環(huán)扎孕周、有無(wú)LEEP刀術(shù)或錐切術(shù)史、宮頸操作史中生存分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。進(jìn)一步運(yùn)用log-rank進(jìn)行兩兩比較分析，并對(duì)顯著性水平進(jìn)行Bonferroni校正，校正后的顯著性水平為0.0167。對(duì)3種BMI進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：BMI<24 kg·m-2與BMI 24～28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.937，P=0.333)；BMI<24 kg·m-2與BMI>28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.983，P<0.001)；BMI為24～28 kg·m-2與BMI>28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.718，P=0.002)。對(duì)3種環(huán)扎適應(yīng)證進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，以病史為指征的環(huán)扎與以超聲為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2<0.001，P=0.992)；以病史為指征的環(huán)扎與以體格檢查為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.188，P<0.001)；以超聲為指征的環(huán)扎與以體格檢查為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.867，P=0.027)。

表1 宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎術(shù)后各參數(shù)分布情況及臨床特征[n(%)]

2.2 Cox回歸分析對(duì)影響宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素年齡、BMI、胚胎數(shù)、是否試管兒、環(huán)扎適應(yīng)證、宮頸創(chuàng)傷史進(jìn)行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、胚胎數(shù)、環(huán)扎適應(yīng)證、宮頸創(chuàng)傷史是宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后的Cox回歸分析

2.3 宮頸環(huán)扎患者預(yù)后預(yù)測(cè)列線圖模型如圖1所示，根據(jù)多因素Cox回歸分析結(jié)果成功建立列線圖模型，預(yù)測(cè)宮頸機(jī)能不全宮頸環(huán)扎術(shù)后患者12、16、20周妊娠延長(zhǎng)率(宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)12、16、20周的概率)的列線圖模型的C-index是0.661(95% CI為0.626～0.665)。每一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)刻度線上的數(shù)值與分?jǐn)?shù)刻度線(Points)對(duì)應(yīng)得分，所有指標(biāo)的分?jǐn)?shù)相加獲得總得分，總得分對(duì)應(yīng)宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)時(shí)間預(yù)測(cè)值。列線圖模型的驗(yàn)證見(jiàn)圖4。

圖1 宮頸機(jī)能不全宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)時(shí)間的列線圖模型

圖2 預(yù)測(cè)12、16、20周妊娠延長(zhǎng)率列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

宮頸機(jī)能不全首選的治療方式是宮頸環(huán)扎術(shù)，但宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)預(yù)防早產(chǎn)和降低圍生兒死亡率的作用仍存在爭(zhēng)議。從觀察性研究中提取出最大量信息，特別是明確宮頸環(huán)扎術(shù)成功的預(yù)測(cè)因素仍然是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)宮頸機(jī)能不全患者是否行宮頸環(huán)扎，從而減少無(wú)效宮頸環(huán)扎發(fā)生。宮頸環(huán)扎術(shù)術(shù)后妊娠延長(zhǎng)率(即胎兒宮內(nèi)生存率)受多種因素的影響，本研究結(jié)果顯示，年齡、瘢痕子宮、孕次、產(chǎn)次、環(huán)扎孕周、試管兒、術(shù)后是否保胎、有無(wú)LEEP刀或錐切術(shù)病史與宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后無(wú)關(guān)，而胚胎數(shù)、環(huán)扎指征、BMI及宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Arbyn等[14]的配對(duì)研究顯示，當(dāng)LEEP環(huán)切直徑>2.5 cm時(shí)，術(shù)后發(fā)生宮頸機(jī)能不全引起早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Cho等[15]對(duì)161名錐切術(shù)后的女性進(jìn)行了宮頸環(huán)扎術(shù)，與沒(méi)有環(huán)扎術(shù)的患者相比，接受環(huán)扎術(shù)治療的女性早產(chǎn)率更高(10.56比4.27，P<0.01)，多變量回歸分析顯示，與沒(méi)有環(huán)扎的女性相比，在錐切術(shù)后接受環(huán)扎治療的女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，Sadler等[16]研究提示，錐切深度>1 cm是術(shù)后妊娠發(fā)生宮頸機(jī)能不全及早產(chǎn)或流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究中宮頸LEEP或錐切史與宮頸環(huán)扎患者的妊娠延長(zhǎng)率無(wú)明顯相關(guān)性。雖有研究發(fā)現(xiàn)宮頸LEEP或錐切史是宮頸機(jī)能不全的危險(xiǎn)因素，但通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)伴有宮頸LEEP或錐切史符合宮頸機(jī)能不全診斷的患者，宮頸LEEP或錐切史并不能作為預(yù)測(cè)環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單胎和雙胎生存分布存在差異性，Cox回歸分析顯示，胚胎數(shù)是預(yù)測(cè)宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠時(shí)間延長(zhǎng)率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Hamta等[17]研究發(fā)現(xiàn)，雙胎宮頸機(jī)能不全患者中宮頸環(huán)扎在預(yù)防早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量及胎兒呼吸窘迫綜合征是有效的。2013年相關(guān)指南指出與單胎相比，多胎妊娠的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，不建議對(duì)雙胎及以上多胎進(jìn)行環(huán)扎[12]。因此，對(duì)雙胎宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎仍存在爭(zhēng)議。

Vyas等[18]和Shah等[19]研究表明，既往有早孕人流史的孕婦宮頸機(jī)能不全發(fā)生率是正常孕婦的5倍，1次及以上人工流產(chǎn)將顯著增加早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率，人流與早產(chǎn)有顯著相關(guān)性(OR=1.35，95% CI 1.20～1.52)，但并未進(jìn)一步探究其是否影響宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局。Taghavi等[20]對(duì)39名預(yù)防性行McDonald宮頸環(huán)扎患者的多變量分析顯示，人流后宮頸儀器操作史是評(píng)價(jià)宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后因素(OR=0.14，95% CI 0.03～0.72)，而年齡、BMI與宮頸環(huán)扎術(shù)妊娠結(jié)局無(wú)關(guān)。然而本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸操作史、年齡與宮頸環(huán)扎術(shù)后的妊娠預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，而與BMI(HR=3.227，95% CI 1.168～8.921)有關(guān)?？赡茉蛉缦?，Taghavi等[20]的研究是以病史為指征進(jìn)行預(yù)防性環(huán)扎術(shù)，且納入?yún)?shù)較少，而本研究是以病史、超聲并結(jié)合體格檢查為納入標(biāo)準(zhǔn)，且納入?yún)?shù)多，樣本量大。

Suhag等[21]對(duì)102名孕期婦女進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以病史為體征的宮頸環(huán)扎與以超聲提示宮頸管長(zhǎng)度小于25 mm或更短的宮頸環(huán)扎，兩者分娩孕周無(wú)明顯差異。Liu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，以體格檢查為指征的環(huán)扎與以病史為指征的環(huán)扎比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中采用Kaplan-Meier生存分析法發(fā)現(xiàn)以病史為指征的環(huán)扎與以超聲為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以體格檢查為指征的環(huán)扎與以病史為指征的環(huán)扎比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究[1]一致。此外本研究還發(fā)現(xiàn)了以超聲為指征與以體格檢查為指征的環(huán)扎，術(shù)后胎兒生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸擴(kuò)張和羊膜囊膨出是宮頸環(huán)扎術(shù)后預(yù)測(cè)早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[22-23]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了宮頸環(huán)扎指征是預(yù)測(cè)環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。

本研究中宮頸創(chuàng)傷史包括宮頸裂傷、生殖器官畸形、先天性宮頸發(fā)育不良。本研究發(fā)現(xiàn)宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠延長(zhǎng)率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。分娩時(shí)宮頸裂傷、先天性米勒管發(fā)育異常及生殖器官畸形都是宮頸機(jī)能不全的高危因素[13,24]，宮頸裂傷，有或沒(méi)有由宮頸縫線引起的瘢痕形成，可能潛在地影響子宮頸的完整性和強(qiáng)度及其在隨后的妊娠中的功能[25]。先天性宮頸發(fā)育不良主要由于宮頸組織的膠原纖維減少，妊娠中期子宮峽部伸長(zhǎng)擴(kuò)張形成子宮下段，胎兒和羊膜囊重力使宮頸逐漸縮短，在無(wú)腹痛情況下開(kāi)大，繼而發(fā)生晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)[26]。生殖器官畸形可表現(xiàn)為子宮體積小，導(dǎo)致宮內(nèi)壓增高[24]，孕期宮內(nèi)壓增高可導(dǎo)致胎膜早破，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)早產(chǎn)等。

根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了預(yù)測(cè)宮頸機(jī)能不全宮頸環(huán)扎術(shù)后妊娠結(jié)局的列線圖模型，可通過(guò)簡(jiǎn)單的計(jì)算得到宮頸機(jī)能不全環(huán)扎術(shù)后的妊娠延長(zhǎng)率。進(jìn)一步通過(guò)計(jì)算C-index評(píng)估模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和同質(zhì)性，結(jié)果表明列線圖預(yù)測(cè)模型與實(shí)際妊娠延長(zhǎng)率密切相關(guān)，C-index 接近0.7，表明該列線圖模型是一個(gè)可以對(duì)環(huán)扎術(shù)預(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估的預(yù)測(cè)系統(tǒng)。本研究為單中心的回顧性研究，可能存在混雜偏倚的影響，有待于未來(lái)的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，胚胎數(shù)、環(huán)扎適應(yīng)證、BMI、宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸機(jī)能不全患者宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于這4個(gè)臨床特征建立的宮頸環(huán)扎術(shù)預(yù)后模型，可預(yù)測(cè)術(shù)后患者的妊娠結(jié)局，且能夠?qū)颊哌M(jìn)行具體的、個(gè)體化的預(yù)測(cè)，幫助臨床醫(yī)生做出適合患者的治療決策。但該模型的推廣和應(yīng)用需要通過(guò)擴(kuò)大樣本量和前瞻性的研究進(jìn)行驗(yàn)證。