緩和醫(yī)療干預對老年癡呆病人的影響:一項系統(tǒng)評價及Meta分析

張楠 左文行 吳錦暉

癡呆癥是一種慢性、進行性、最終可能致命的神經(jīng)退行性疾病。全世界約有5500萬人患有癡呆癥，預計2050年將增加到1.39億[1]。中國是世界上癡呆病人人數(shù)最多的國家，2016年全球疾病負擔研究顯示，從1990年到2016年，中國60歲以上人群癡呆患病率增長了5.6%，而全球平均患病率僅增加了1.7%[2]，這為中國的醫(yī)療機構(gòu)以及病人家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔和護理壓力[3]。

癡呆癥的病程因人而異，預后難以預測，病死率隨年齡的增長而顯著增加[4]。晚期癡呆癥與其他終末期疾病之間存在重要區(qū)別，病人的認知、語言障礙以及有限的決策能力使得滿足其醫(yī)療需求的過程更加復雜[5]。緩和醫(yī)療傳統(tǒng)上側(cè)重于癌癥病人的護理，尚未普遍應用于癡呆病人。2014年歐洲姑息治療協(xié)會(EAPC)發(fā)布的“定義老年癡呆病人最佳緩和醫(yī)療”白皮書指出，癡呆癥與其他限制生命的疾病具有不同軌跡，如何在癡呆癥的各個階段實施緩和醫(yī)療需要進一步研究[6]。2018年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布指南，建議緩和醫(yī)療應基于需求靈活應用，原則上從癡呆癥診斷時即可開始；因癡呆病人多在早期表達個人醫(yī)療需求，預立醫(yī)療自主計劃對其非常重要[7]。但目前對癡呆病人實行緩和醫(yī)療的證據(jù)數(shù)量和可靠性有限，緩和醫(yī)療在中國的發(fā)展也存在護理機構(gòu)不能滿足病人需要[8]、醫(yī)護專業(yè)知識缺乏、理念普及差等諸多挑戰(zhàn)[9]。本文旨在評估實施緩和醫(yī)療對老年癡呆病人生活質(zhì)量、癥狀負擔和護理偏好討論的影響。

1 方法

1.1 檢索策略 遵循Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊[10]和PRISMA指南[11]進行系統(tǒng)評價。計算機檢索Embase、MEDLINE、CENTRAL、APA PsycInfo、CINAHL、Web of Science、ClinicalTrials.gov、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，時限為建庫至2021年12月8日。使用醫(yī)學主題詞、自由詞和布爾邏輯運算符相組合的方法。其他來源包括網(wǎng)絡搜索和納入研究及相關綜述的參考文獻。

1.2 納入和排除標準審查 針對癡呆病人實行緩和醫(yī)療干預的隨機對照試驗(RCT)。納入由公認的評估工具診斷的任何類型和階段的老年癡呆病人。研究地點可在家中、療養(yǎng)院或醫(yī)院。對干預措施的判斷參照2014年EAPC白皮書建議的11個領域[6]以及2018年NICE緩和醫(yī)療指南建議的8個領域[7]。對照組為常規(guī)護理。研究結(jié)果至少包括生活質(zhì)量、癥狀負擔和護理偏好討論中的1項，以EAPC對緩和醫(yī)療的定義和結(jié)果測量[12]制定結(jié)局指標。排除文獻綜述、會議摘要、病例報告，以及非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 合并所有檢索結(jié)果并刪除重復引文，篩選標題和摘要，排除明確不相關的引文后進行全文篩選，通過討論解決分歧。由2名研究者獨立完成數(shù)據(jù)提取以確保數(shù)據(jù)的準確性。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究基本信息、偏倚風險評估數(shù)據(jù)、結(jié)果數(shù)據(jù)等。

1.4 偏倚風險評估 由2名研究者依據(jù)Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊獨立進行偏倚風險評估，通過討論解決分歧。對于整群RCT，將招募偏倚納入其他偏倚的評估中。每個條目的偏倚風險可能判斷為“低風險”“高風險”或“不確定風險”。

1.5 數(shù)據(jù)綜合與分析 每項研究的數(shù)據(jù)需包含隨訪期間進行護理偏好討論的病人數(shù)，或基線和最后時間點的生活質(zhì)量評分或癥狀負擔評分的均值及標準差，才考慮納入到Meta分析。由于不同研究使用不同量表測量生活質(zhì)量和癥狀負擔，選擇標準化均數(shù)差(SMD)作為匯總統(tǒng)計量[13]。SMD不能校正度量方向的差異，如果某些量表以較高的分數(shù)提示較差的生活質(zhì)量或癥狀控制不佳時，需將相關數(shù)據(jù)乘以-1以確保所有量表的度量指向同一方向[10]。鑒于研究的特點，連續(xù)型變量的SMD和相應的95%CI及二分類變量的RR和相應的95%CI均以隨機效應模型合并。研究間的異質(zhì)性通過I2值評估[14]，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。通過排除單項研究后判斷每項研究對結(jié)果匯總估計值的影響進行敏感性分析。Meta分析使用Stata 17.0 BE軟件進行。由于每個結(jié)果Meta分析中包含的研究數(shù)量較少，故未評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 依據(jù)檢索策略獲得3246條引文，補充其他來源引文10條。去除重復后篩選2104條引文的標題和摘要，再次排除2030條引文，對剩余74條引文的全文進行全面評估。最終13項研究納入系統(tǒng)評價，11項研究納入Meta分析。

2.2 納入研究的特點和偏倚風險 13項研究共包含3394例老年癡呆病人(平均年齡為82.0歲，65.8%為女性)。其中，8項研究(62%)納入晚期癡呆病人，1項研究(7%)僅納入輕度至中度癡呆病人，4項研究(31%)納入的癡呆病人未進行疾病嚴重程度劃分；2項研究(15%)在醫(yī)院進行，4項研究(31%)在病人家中進行，7項研究(54%)在療養(yǎng)院或醫(yī)療保健機構(gòu)進行；緩和醫(yī)療干預包括但不限于多學科團隊管理、緩和醫(yī)療咨詢、個性化建議、護理計劃討論和輔助決策。見表1。圖1總結(jié)了納入的單個研究的偏倚風險，說明大多數(shù)研究的隨機序列生成、結(jié)果評估者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整和選擇性報告的偏倚風險較低；一些研究的分配隱藏不明確，通過評估全文判斷其風險相對較低；大多數(shù)研究在參與者和研究人員的盲法上具有高偏倚風險，這是由于許多緩和醫(yī)療干預措施的性質(zhì)，不可能對所有參與者和研究人員施盲；由于整群RCT研究較多，也存在較高的招募偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 每項納入研究的偏倚風險條目判斷

2.3 生活質(zhì)量 共7項研究評估了癡呆病人的生活質(zhì)量(Agar 2017[15]、Menn 2012[22]、Tilburgs 2020[27]、Alili 2020[17]、Froggatt 2020[19]、Possin 2019[24]、Thyrian 2017[26])，其中Agar 2017[15]未報告終點數(shù)據(jù)，Menn 2012[22]、Possin 2019[24]的數(shù)據(jù)格式無法納入，其余4項研究結(jié)果均可納入到Meta分析。4項研究所使用的生活質(zhì)量評價量表有：晚期癡呆生活質(zhì)量量表(QUALID)、阿爾茨海默癥生活質(zhì)量(QOL-AD)、癡呆癥生活質(zhì)量問卷(DEMQOL)。進行Meta分析時對QUALID所測數(shù)據(jù)的度量方向進行了校正，結(jié)果顯示，4項研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=79.7%，P=0.002)，緩和醫(yī)療與癡呆病人較高的生活質(zhì)量無關(SMD=-0.04，95%CI：-0.43～0.35)，且排除單個研究后對該結(jié)果沒有影響。

2.4 癥狀負擔 6項研究評估了癡呆病人的癥狀負擔(Agar 2017[15]、Callahan 2006[18]、Froggatt 2020[19]、Thyrian 2017[26]、Hanson 2017[20]、Reinhardt 2014[25])，所有研究結(jié)果都可納入到Meta分析。納入的研究所使用的癥狀負擔評估量表有：癡呆癥臨終癥狀管理量表(SM-EOLD)和神經(jīng)精神病學問卷(NPI)。進行Meta分析時對NPI所測數(shù)據(jù)的度量方向進行了校正，結(jié)果顯示，6項研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=80.8%，P<0.001)，緩和醫(yī)療與癡呆病人癥狀改善無關(SMD=0.26，95%CI：-0.06～0.58)，且排除單個研究后對該結(jié)果沒有影響。

2.5 護理偏好討論 5項研究記錄了對護理偏好的討論(Hanson 2019[21]、Mitchell 2018[23]、Tilburgs 2020[27]、Ahronheim 2000[16]、Hanson 2017[20])，所有研究結(jié)果都可納入到Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，5項研究之間具有明顯的異質(zhì)性(I2=87.3%，P<0.001)，與常規(guī)護理相比，緩和醫(yī)療的實施與護理偏好討論顯著相關(RR=2.11，95%CI：1.14～3.90，P=0.017)，且排除單個研究后對該結(jié)果沒有影響。

3 討論

本文納入的13項研究都有一定程度的偏倚風險。本系統(tǒng)評價的納入標準未限定癡呆的嚴重程度是基于2018年NICE癡呆指南——鑒于癡呆進展的不可預測性，緩和醫(yī)療原則上應從診斷癡呆時開始[7]。人口老齡化和癡呆癥患病率的升高增加了社會對緩和醫(yī)療的需求[28]，但目前沒有足夠的證據(jù)支持這種干預措施。癡呆病人的認知障礙會限制其個人醫(yī)療需求的表達和相關臨床癥狀的表現(xiàn)，為其選擇合適的結(jié)局指標和有效的測量工具難度較大。由于癡呆癥的診斷工具不斷改進，還需要進一步研究以制定適合癡呆癥各個階段的緩和醫(yī)療計劃[29]。

本文從3個方面對研究間的結(jié)果進行比較，并對可合并的結(jié)果進行了Meta分析?；诰徍歪t(yī)療干預的性質(zhì)，研究之間存在顯著的異質(zhì)性。統(tǒng)計分析未表明緩和醫(yī)療與癡呆病人更高的生活質(zhì)量和癥狀改善有關。生活質(zhì)量和癥狀負擔是緩和醫(yī)療指南和國際專家共識研討會推薦的測量領域[30]。但本文納入的研究中，對生活質(zhì)量和癥狀的測量均有2個及以上不同的量表，可能會影響分析結(jié)果的準確性。納入研究數(shù)量少和證據(jù)的不確定性也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。與常規(guī)護理相比，實施緩和醫(yī)療有助于進行護理偏好討論。隨著疾病的進展，癡呆病人的溝通和決策能力逐漸下降，這使他們難以表達自己的需求并參與醫(yī)療決策，因此在疾病早期與癡呆病人討論護理偏好很重要[29]，同時還可以減輕家庭成員或代理決策者的心理負擔[5]。此外，敏感性分析均提示排除單個研究對該結(jié)果沒有影響。

本文的局限性在于符合納入標準的研究數(shù)量較少，且這些隨機臨床試驗都存在一定的偏倚風險。緩和醫(yī)療干預措施和結(jié)果測量的差異也影響了分析結(jié)果。