子宮內膜異位癥患者的不良晚孕并發(fā)癥： 一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析

王逸冰，薛乃瑞，朱莎莎，魏兆蓮,4*

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230022；2.國家衛(wèi)生健康委配子及生殖道異常研究重點實驗室，安徽 合肥 230022；3.生殖健康與遺傳安徽省重點實驗室，安徽 合肥 230022；4.安徽省轉化醫(yī)學研究院，安徽 合肥 230022)

0 引言

子宮內膜異位癥(內異癥)是一種具有雌激素依賴特性的常見的婦科良性疾病。近年來，關于內異癥對妊娠的影響以及妊娠期子宮內膜異位病灶的動態(tài)變化的研究不斷開展。據(jù)已發(fā)表的流行病學調查估計，子宮內膜異位癥影響到近10%的育齡婦女[1]，而在育齡期不孕婦女中，這一比例可能高達30%-50%[2]。由于不孕是內異癥的一個核心癥狀[3]，對育齡期婦女來說，即使可能存在一些嚴重的并發(fā)癥，促進生育也一直被認為是緩解疾病一種的手段[4-6]。子宮內膜異位癥被認為影響生殖過程中的每一個階段，例如降低卵母細胞數(shù)量和質量、影響受精過程，威脅新生兒結局等[7]。內異癥的存在使得流產(chǎn)風險增加，而反復流產(chǎn)又易損傷子宮內膜，形成惡性循環(huán)[7-8]。此外，內異癥婦女的腹膜液中炎性細胞增多、孕酮抵抗和子宮收縮不良等特性可能影響卵子生成、排卵、卵子運輸和在位子宮內膜的蛻膜化[9-11]。對于已經(jīng)受住流產(chǎn)風險而獲得晚期妊娠的孕婦，仍需重視相關孕期并發(fā)癥的發(fā)生。因此，本研究旨在探討妊娠晚期子宮內膜異位癥孕婦并發(fā)癥的風險。

1 方法

1.1 文獻檢索

我們檢索了 2019 年 12 月 31 日之前發(fā)表的相關文獻，文獻檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)(CBM)、萬方、維普系列數(shù)據(jù)庫、the Cochrane Library、PubMed、Web of science、Embase。英文檢索以 Mesh 主題詞檢索文獻，檢索式為：(Endometriosis (MeSH) OR ‘ovarian endometriomas’ OR ‘deep infiltrating endometriosis’ OR ‘peritoneal endometriosis’) AND (‘pregnancy complications’ OR ‘pregnancy outcomes’ OR ‘obstetric complications’ OR ‘obstetric outcomes’ OR ‘perinatal outcomes’)。中文檢索以主題詞為“子宮內膜異位癥”“妊娠”“并發(fā)癥”；同時結合自由詞“內異癥”“巧克力囊腫”“妊娠期糖尿病”“妊娠期高血壓疾病”“前置胎盤”“胎盤早剝”“死產(chǎn)”檢索文獻。

1.2 納入標準

在通過標題篩選去除無關文獻后，我們使用經(jīng)典的PICOS框架對全文進行了評估，并制定了以下標準：(1)研究必須設計為隨機對照試驗、病例對照研究或隊列研究；(2)研究納入對象應包含患有子宮內膜異位癥的晚孕孕婦和匹配的對照組；(3)至少有一個結局指標的數(shù)據(jù)可以被提取到2×2表格中進行統(tǒng)計分析。并依據(jù)獲得妊娠方式的不同，將自然妊娠和經(jīng)由輔助生殖技術(Assisted reproductive technology，ART)妊娠分組探究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質量評價

由兩名研究者獨立進行文獻篩選、資料收集，存在分歧時則由第三人協(xié)商解決。利用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對文獻進行質量評估，滿分為9分，7~9分為高質量文獻，4~6分為中等質量文獻，＜4分為低質量文獻，我們的研究剔除了低質量文獻。

1.4 結局指標

本研究主要結局指標為妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠高血壓(Pregnancy induced hypertension，GH)、先兆子癇(Preeclampsia，PE)、前置胎盤(Placenta previa，PP)、胎盤早剝(Placental abruption，PA)和死胎(Stillbirth，SB)。各種原因引起的產(chǎn)前和產(chǎn) 后 出 血(antepartum hemorrhage，APH；postpartum hemorrhage，PPH)也同樣被納入研究范圍。我們將先兆子癇與單純妊娠期高血壓的發(fā)生作為不同結局指標區(qū)分開來，試圖對疾病的嚴重程度之間進行更深地探究。

1.5 統(tǒng)計分析

按照納入排除標準分別將各研究的原始數(shù)據(jù)提取到2×2表格中，使用Review Manager 5.3對提取的數(shù)據(jù)進行分析，當I2值低于60%時，表明各研究間無明顯異質性。選擇優(yōu)勢比(odds ratio，OR)作為效應量，并計算95%CI。此外，漏斗圖被用于檢驗發(fā)表偏倚。本系統(tǒng)評價和薈萃分析已在PROSPERO注冊(注冊號CRD42010151198)。

2 結果

2.1 研究納入

根據(jù)文獻檢索策略共檢索到2079篇文章，刪除175篇重復的文章后，通過常規(guī)瀏覽，我們刪除了1786篇文章，并對其余123篇文章進行了全文精讀。根據(jù)我們研究的目的和納入標準，排除了96篇文章，最后保留了27篇文章進行數(shù)據(jù)分析(見圖1)。包括21項隊列研究[8,9,12-30]和6項病例對照研究[31-36]，其中有10篇文章提供了輔助生殖技術(Assisted Reproductive Technology，ART)助 孕的數(shù)據(jù)。共2 775 336例納入研究，EMS組共41 768例，對照組共2 733 568例。由于多胎妊娠本身增加妊娠的風險，本研究僅提取獲單胎妊娠的數(shù)據(jù)[15,37]。納入研究的基本信息匯總于表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

基于妊娠后被診斷為內異癥的婦女在懷孕期間也可能受到該疾病影響的假設，兩篇納入研究既沒有考慮內異癥的診斷與妊娠并發(fā)癥之間的發(fā)生順序，也沒有考慮兩者之間的發(fā)生間隔[15,25]。除此之外，所有子宮內膜異位癥均在妊娠前診斷。

2.2 質量評估

納入的27篇研究中，研究來自中國、加拿大、美國、英國、日本、法國、澳大利亞、芬蘭等國家，文獻納入樣本量在27~13 090例。子宮內膜異位癥的診斷主要通過腹腔鏡或剖腹手術后的組織學證實、超聲或磁共振成像實現(xiàn)。27項研究中10項評分在4~6分，17項評分在7~9分，均為中高質量文獻。

2.3 Meta分析

2.3.1 妊娠期糖尿病

在自然妊娠的內異癥患者組中，妊娠期糖尿病的發(fā)病率較非內異癥患者明顯升高(OR=1.31；95%CI:1.09-1.58；I2=37%，見 圖2)，而 在ART組中這項差異并不顯著(OR=0.87；95%CI:0.65-1.18；I2=6%)。

圖2 妊娠期糖尿病的森林圖(自然妊娠)

2.3.2 妊娠期高血壓和先兆子癇

自然妊娠組中，內異癥患者妊娠期高血壓(OR=1.04；95%CI:0.86-1.26；I2=37%)的發(fā)生率無明顯增加，但先兆子癇(OR=1.16；95%CI:1.05-1.28；I2=28%，見 圖3)的 發(fā) 生 率 升 高。在ART組中，先兆子癇的發(fā)生率無明顯差異(OR=0.80；95%CI:0.41-1.56；I2=61%)，而非內異癥孕婦的妊娠期高血壓的發(fā)病率較高(OR=0.74；95%CI:0.61-0.90；I2=11%)。

圖3 先兆子癇的森林圖(自然妊娠)

2.3.3 前置胎盤和胎盤早剝

無論通過何種方式妊娠，子宮內膜異位癥與前置胎盤之間的相關性都很強(自然妊娠組：OR=4.55；95%CI:3.36-6.16；I2=37%。ART組： OR=1.71；95%CI:1.27-2.30；I2=0%，見圖4)。在自然妊娠組中，內異癥患者孕晚期胎盤早剝的發(fā)生率較高(OR=1.64；95%CI：1.37-1.97；I2=35%，見圖5)，但在ART組中則無明顯升高(OR=0.80；95%CI：0.38-1.73；I2=0%)。

圖4 前置胎盤的森林圖(ART妊娠)

圖5 胎盤早剝的森林圖(自然妊娠)

2.3.4 產(chǎn)前出血和產(chǎn)后出血

內異癥孕婦產(chǎn)前出血(OR=2.14；95%CI:1.44-3.18；I2=91%)和產(chǎn)后出血(自然妊娠組：OR=1.24；95%CI:0.90-1.69；I2=89%。ART組：OR=1.24；95%CI:1.05-1.46；I2=0%，見圖6)的發(fā)生率明顯上升。

圖6 產(chǎn)后出血的森林圖(ART妊娠)

2.3.5 死胎

內異癥孕婦的死胎率高于正常人(OR=1.37；95%可信區(qū)間1.19-1.57；I2=9%)。

3 討論

3.1 本研究結果闡述

在本研究統(tǒng)計分析中，F(xiàn)arland LV等[30]人開展的一項基于人群的大數(shù)據(jù)研究在我們的結果中扮演了重要角色，即內異癥孕婦的GDM發(fā)病率顯著較高。Pérez-López FR等人[38]對12項GDM研究進行的薈萃分析得出了無顯著性的結果(OR=1.14；95%CI:0.86-1.51；I2=56%；P=0.35)，且在亞組分析中，孕婦年齡和子宮內膜異位癥的診斷方式也與GDM無關。另一項觀察性研究的薈萃分析可以證實我們關于內異癥組GDM發(fā)生率較高(OR=1.26；95%CI:1.03-1.55)的觀點[39]。

根據(jù)本研究對妊娠期高血壓疾病的統(tǒng)計結果，我們可以合理地推測，內異癥患者妊娠的高血壓相關并發(fā)癥有向更嚴重階段發(fā)展的趨勢，但現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)不足以證明內異癥的存在影響這些并發(fā)癥的嚴重程度或預后。子宮內膜異位癥與妊娠高血壓相關疾病之間的關系一直存在爭議，Brosens IA等[32]報告了降低的先兆子癇(病例組為1.2%，對照組為7.0%；P=0.002；OR=6.3；95%CI:1.4-28.6)和 妊 娠 期高血壓(病例組為3.5%，對照組為8.7%；P=0.018；OR=2.6；95%CI:1.2-6.0)的風險。一項關于ART助孕的內異癥患者的回顧性隊列研究報告了類似的結果(病例組為8.2%，對照組為12.4%)[20]。此外，關于內異癥妊娠后高血壓相關疾病的風險增加[21,33]和不變[12,16,22,29,35,39-40]的研究均有報道。

盡管各研究結果不相統(tǒng)一，目前最公認的結論是內異癥患者妊娠后前置胎盤的發(fā)生風險顯著升高，有時可高達非內異癥孕婦的5-7倍[28]。據(jù)報道，子宮內膜異位癥可能增加子宮內膜血管擴張[41]和子宮背側交界區(qū)直徑[42]，從而導致螺旋動脈重塑缺陷。表層滋養(yǎng)層的侵襲、蛻膜或螺旋動脈中蛋白酶表達的降低和白介素成分的改變均限制了胚胎的種植。子宮內膜容受窗的延遲可能會使胚胎不正確植入，導致前置胎盤、胎盤植入或胎盤功能不全，進一步引發(fā)先兆子癇[10,11]。手術操作對前置胎盤的發(fā)生也具有一定影響，Miura M等[35]發(fā)現(xiàn)，五年以上內異癥手術史增加妊娠后前置胎盤的發(fā)生率(10例前置胎盤病例中8例曾接受過手術治療)。Berlac JF等[28]在較大樣本量下得出了類似的結果(前置胎盤發(fā)生率：內異癥組2.2%；內異癥+手術組3.4%；非內異癥組0.4%)?？赡艿慕忉尠ㄊ中g操作造成的術后粘連或內異癥的復發(fā)等[35]。

在本研究中，產(chǎn)前出血的病因包括絨毛膜下出血、胎盤因素和不明原因產(chǎn)前出血。且無論是經(jīng)陰道分娩或計劃剖宮產(chǎn)，內異癥患者的分娩失血量也較大[35]。

一般來說，死胎的原因主要包括臍帶疾病、胎兒因素、母體疾病和胎盤因素。子宮內膜異位癥可能通過上調這些妊娠并發(fā)癥的發(fā)生而影響死胎率。

3.2 其他妊娠并發(fā)癥

考慮到經(jīng)由輔助生殖技術助孕的研究存在，我們進行了單獨的ART組分析[43-45]。接受ART助孕的婦女的病因各異，不同不孕因素引起的不良妊娠結局也不盡相同[14,20]。在本研究的ART組分析中，選擇男性不育因素組作為對照組進行統(tǒng)計分析[14,20-21,34]。本研究暫未發(fā)現(xiàn)ART助孕單獨增加內異癥患者孕晚期并發(fā)癥發(fā)生風險的證據(jù)?？赡艿脑蚴墙?jīng)由ART助孕的孕婦更加關注自身和胎兒健康，能夠有意識地進行更好的孕期保健。鑒于子宮內膜異位癥導致不孕的風險日益增加，在診斷為內異癥后短期嘗試自然受孕失敗后，盡早尋求ART技術的幫助促進生育可能是最有效的手段。此外，有研究提出輕中度子宮內膜異位癥的不良影響在發(fā)展到嚴重階段之前可能不會表現(xiàn)出來[22,24,36]。與這一觀點不同，Jacques M 等[34]發(fā)現(xiàn)了并發(fā)癥與內異癥病灶的部位、嚴重程度和手術史的密切聯(lián)系。地區(qū)、民族和醫(yī)療水平的不同，使得各研究很難達成一致。

Jacques M等[34]還報道了內異癥并不增加妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的發(fā)生風險(OR=0.19；95%CI:0.02-1.68)。另一項回顧性隊列研究則報道了與之相反的結論(內異癥組ICP發(fā)生率為5.3%，對照組ICP發(fā)生率為1.1%)[22]。與免疫反應相關的胎盤基因表達的ICP發(fā)病機制也被提及[46]。在本研究中，一些妊娠晚期急性并發(fā)癥的發(fā)生也引起了研究人員的重視。一項關于未經(jīng)治療的直腸陰道深部浸潤型子宮內膜異位癥的多中心回顧性隊列研究報告了2例子宮切除、2例腹腔積血、1例腸切除和2例膀胱損傷[23]。內異癥患者晚期妊娠子宮破裂的發(fā)生率也明顯升高(OR=3.0；CI:1.2-7.4)[28]。

3.2.1 妊娠期自發(fā)性腹膜出血(Spontaneous Hemoperitoneum in Pregnancy，SHiP)

SHiP表現(xiàn)為妊娠中晚期至產(chǎn)后6周內的非創(chuàng)傷性腹腔內出血，與圍產(chǎn)期不良結局密切相關[47]。在病因不明的情況下，子宮內膜異位癥和ART過程中的控制性卵巢過度刺激似乎是這種罕見但危及生命的并發(fā)癥的誘因[48]。從第一次有關SHiP的相關報道開始，其低血容量性休克和進行性貧血相關孕產(chǎn)婦死亡已隨著現(xiàn)代醫(yī)療條件的改善而逐漸降低，但其危害性仍不能被忽視[11]。Brosens IA等[49]對SHiP的病例進行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)在自然妊娠的正常婦女、自然妊娠的內異癥婦女和經(jīng)ART助孕的內異癥婦女三組中，妊娠期出血量、出血點數(shù)目和出血時間均有顯著惡化差異。Lier-MCI等[47]研究了59例SHiP病例，EMS組(n=33)相較于非EMS(n=26)病例也顯示出相同的有害差異。對2009年之前所有SHiP病例的系統(tǒng)分析表明，72%的SHiP病例發(fā)生于初產(chǎn)婦，而EMS患者的復發(fā)率更高[49]，其研究推測，“功能性”孕酮撤退可導致擴張的靜脈旁異位子宮內膜的蛻膜表型退化，導致不可預測的腹膜出血。

3.2.2 子宮破裂(Uterine Rupture)

子宮破裂是一種罕見的妊娠期并發(fā)癥，通常發(fā)生在妊娠晚期或產(chǎn)時[50]。對于有前次或重復剖宮產(chǎn)史以及有子宮破裂史的婦女，發(fā)生子宮破裂的潛在風險更高[51]。先天性子宮異常、病態(tài)胎盤粘連、縮宮素或前列腺素類似物使用不當和子宮腺肌病是初次妊娠婦女發(fā)生子宮破裂的高危因素[52]。Nikolaou M等[53]報道了一例患有嚴重子宮內膜異位癥的33歲初產(chǎn)婦，因子宮破裂最后進行了保留附件的子宮切除術，并特別強調了對表現(xiàn)出低血容量和難以忍受的腹痛癥狀的內異癥婦女進行及時評估診斷的重要性。子宮內膜異位癥病變侵犯子宮和卵巢血管，在妊娠晚期演變?yōu)檠芷屏押透鼓こ鲅猍54]。

3.2.3 腸穿孔(Intestinal perforation)

在研究報道的12例妊娠期和6例ART期間發(fā)生的Ⅳ期子宮內膜異位癥并發(fā)腸穿孔的病例中，深部浸潤型內異病灶與ART過度刺激是其主要病因，穿孔的位置幾乎可以在腸道的每個節(jié)段，如直腸、乙狀結腸、結腸、回腸、空腸和闌尾，隨著孕期進展，這種罕見但緊急的急腹癥往往容易漏診[7,55-56]。以往報道的病例表明，妊娠期自發(fā)性腸穿孔即使很罕見，也大多發(fā)生在患有內異癥、克羅恩病和腸結核的婦女身上，以往腹部手術引起的腹部粘連也會增加其發(fā)病率，但在真正腸穿孔發(fā)生之前，目前的影像學方法很難診斷和預測[57]。近期的一個病例報告剛剛報道了一位患有子宮內膜異位癥的孕婦陰道分娩時發(fā)生了自發(fā)性乙狀結腸穿孔，突然發(fā)作的胸痛、哮喘等癥狀使她一度被懷疑發(fā)生了肺栓塞[58]。

3.2.4 泌尿系統(tǒng)損傷

目前的研究僅有膀胱破裂的偶發(fā)病例報告，包括剖宮產(chǎn)術損傷和子宮破裂的并發(fā)癥狀，及時識別少尿、肉眼血尿和進行性腹痛顯得尤為重要[59-60]。由于膀胱損傷的后遺癥可能是終生的，另一例產(chǎn)后子宮和膀胱破裂的病例報告強調了即使發(fā)現(xiàn)并通過手術修補的重要性[61]。這種創(chuàng)傷性的損傷也可表現(xiàn)為輸尿管和腎盂破裂，主要發(fā)生在妊娠的中晚期[62]。

3.3 優(yōu)勢和局限性

本研究采用了嚴格的納入標準，盡可能納入了符合標準的全部有效文獻，并且綜合評估了與子宮內膜異位癥相關的各類急性和慢性妊娠并發(fā)癥。較大的樣本量和低異質性使結果更加可靠。但內異癥的診斷缺乏高度特異和準確的生物標志物[63]，從疾病存在到診斷之間的時間間隔不明[3,64-65]，盡管超聲在子宮內膜異位癥診斷中的價值越來越被認可，但組織學證實的腹腔鏡仍是診斷的金標準，這些都給子宮內膜異位癥的深入研究帶來了挑戰(zhàn)[66-68]。

4 結論

基于以往的薈萃分析，我們的研究強調了子宮內膜異位癥增加了一般妊娠并發(fā)癥的風險。一些危及生命的急性并發(fā)癥在子宮內膜異位癥患者中也有較高的發(fā)生率。對于通過輔助生殖技術助孕的子宮內膜異位癥患者，這些并發(fā)癥的發(fā)生率較正常妊娠婦女升高的并不明顯。輔助生殖技術似乎是促進生育的一種有效的方法，并且有必要密切監(jiān)測孕產(chǎn)婦狀況，以便及時發(fā)現(xiàn)危險信號，有效控制并發(fā)癥。