舒肝解郁膠囊聯(lián)合文拉法辛治療絕經(jīng)期抑郁癥療效觀察

孟軍勤，董 男

(鄭州市第八人民醫(yī)院精神心理科，河南 鄭州 450000)

絕經(jīng)期為女性重要的生理轉(zhuǎn)折時期，表示女性將逐漸過渡到卵巢功能衰竭、生殖能力喪失的老年期。絕經(jīng)期女性雌激素分泌減少，可導(dǎo)致部分女性出現(xiàn)一系列心理或精神癥狀，從而引發(fā)抑郁癥[1]。絕經(jīng)期抑郁癥患者臨床主要表現(xiàn)為意志力減弱、情緒低落等，對個人的生活和工作均造成較大影響[2]。目前，臨床治療絕經(jīng)期抑郁癥多以藥物治療為主，文拉法辛為常用的選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，能夠調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而改善抑郁癥狀[3]。絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)病機制較為復(fù)雜，與機體雌激素水平、內(nèi)分泌功能均有密切聯(lián)系，單一采用文拉法辛治療的效果不佳[4]。舒肝解郁膠囊是我國首個獲批用于輕中度抑郁障礙治療的中成藥，具有疏肝解郁、健脾安神的功效，在臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中效果顯著[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊聯(lián)合文拉法辛片治療老年抑郁癥療效明確[6]。但目前關(guān)于舒肝解郁膠囊聯(lián)合文拉法辛片對絕經(jīng)期抑郁癥患者療效的研究較少?；诖耍狙芯恐荚谔接懳睦ㄐ僚c舒肝解郁膠囊聯(lián)合治療對絕經(jīng)期抑郁癥患者抑郁癥狀、神經(jīng)遞質(zhì)水平、激素水平及生活質(zhì)量的影響，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年6月至2020年10月鄭州市第八人民醫(yī)院收治的絕經(jīng)期抑郁癥患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《精神病學(xué)(第3版)》[7]中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者為絕經(jīng)期，卵巢功能明顯衰退，月經(jīng)停止；(3)用藥依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并各類婦科惡性腫瘤；(2)伴有躁狂癥、精神分裂癥等精神疾病；(3)肝腎功能異常；(4)參與研究前3個月內(nèi)服用影響激素水平或睡眠的藥物；(5)合并腦器質(zhì)性疾病。本研究共納入絕經(jīng)期抑郁癥患者130例，根據(jù)治療方法將患者分為對照組和觀察組，每組65例。對照組：年齡44～57(48.03±1.95)歲；病程3～14(7.22±1.35)個月；臨床癥狀：興趣喪失42例，運動遲滯29例，聯(lián)想困難或思考能力下降31例，睡眠障礙26例，性欲減退18例。觀察組：年齡45～56(48.17±2.01)歲；病程4～16(7.32±1.63)個月；臨床癥狀：興趣喪失39例，運動遲滯25例，聯(lián)想困難或思考能力下降33例，睡眠障礙29例，性欲減退14例。2組患者的年齡、病程、臨床癥狀比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者給予鹽酸文拉法辛緩釋片(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20070269，規(guī)格：每片75 mg)口服，起始劑量為75 mg·d-1，每日1次，結(jié)合患者實際情況于2周內(nèi)逐漸增加至150～225 mg·d-1，連續(xù)治療8周。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20174037，規(guī)格：每粒0.36 g)口服，每次0.72 g，每日2次，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)抑郁程度：分別于治療前、后，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)[8]評估2組患者的抑郁癥狀嚴(yán)重程度，該量表包含24個條目，每個條目采用0～4分的5級評分制，總分為96分，HAMD評分≥8分表示有抑郁癥狀，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁癥狀越嚴(yán)重；采用貝克抑郁自評量表(Beck depression inventory，BDI)[9]評估患者抑郁程度，該量表包含21個條目，每個條目分值為0～3分，總分為63分，BDI評分>4分則表示抑郁，分值越高則表示抑郁程度越嚴(yán)重。(2)生活質(zhì)量：分別于治療前、后，采用生活質(zhì)量量表(short form 36 questionnaire，SF-36)[10]從生理功能、心理功能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度對2組患者生活質(zhì)量進(jìn)行評估，每個維度100分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越佳。(3)神經(jīng)遞質(zhì)水平：分別于治療前、后，使用腦漲落圖儀檢測2組患者腦內(nèi)去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、多巴胺(dopamine，DA)、5-HT、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)實測功率?；颊呦磧纛^發(fā)后端坐，使用SP30腦漲落圖儀(深圳市康力高科技有限公司)測定患者腦電信號，共檢測10 min，記錄上述神經(jīng)遞質(zhì)的實測功率，實測功率越高表示神經(jīng)遞質(zhì)功能越高。(4)外周血激素水平：分別于治療前、后，采集2組患者清晨空腹靜脈血5 mL。采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法及孕酮測定試劑盒(河北博海生物科技有限公司)檢測患者外周血中促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)、睪酮(testosterone，T)水平。(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間嗜睡、口干、便秘、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者抑郁程度比較結(jié)果見表1。治療前，2組患者的HAMD、BDI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后的HAMD、BDI評分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者的HAMD、BDI評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者HAMD、BDI評分比較

2.2 2組患者生活質(zhì)量比較結(jié)果見表2。治療前，2組患者SF-36中8個維度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后SF-36中心理功能、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康維度評分均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后SF-36中生理功能、軀體疼痛維度評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者SF-36中心理功能、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康維度評分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后，觀察組患者SF-36中生理功能、軀體疼痛維度評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者SF-36評分比較

2.3 2組患者神經(jīng)遞質(zhì)實測功率比較結(jié)果見表3。治療前，2組患者的NE、Ach、DA、5-HT、GABA實測功率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的NE、Ach、DA、5-HT、GABA實測功率均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者NE、Ach、DA、5-HT、GABA實測功率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者神經(jīng)遞質(zhì)實測功率比較

2.4 2組患者外周血激素水平比較結(jié)果見表4。治療前，2組患者外周血中LH、E2、FSH、T水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者治療后外周血中LH、E2、FSH、T水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療后外周血中T、FSH、LH水平顯著低于治療前，E2水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者外周血中T、FSH、LH水平顯著低于對照組，E2水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者外周血激素水平比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較治療期間，對照組患者出現(xiàn)口干1例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.08%(2/65)；觀察組患者出現(xiàn)嗜睡1例，口干2例，便秘2例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(6/65)；2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.131，P>0.05)。

3 討論

絕經(jīng)期抑郁癥為常見的情感性精神疾病，當(dāng)女性處于圍絕經(jīng)期時，體內(nèi)雌激素分泌逐漸減少，對下丘腦垂體的負(fù)反饋作用減弱，下丘腦垂體功能亢進(jìn)，進(jìn)而影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝，最終產(chǎn)生一系列抑郁癥狀[11]。長期應(yīng)用雌激素治療絕經(jīng)期抑郁癥易增加乳腺癌、卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險，臨床已嚴(yán)格限制雌激素替代療法的應(yīng)用。因此，尚需積極研究治療絕經(jīng)期抑郁癥更有效且安全性高的方案。

有研究顯示，通過腦漲落圖儀檢測的神經(jīng)遞質(zhì)實測功率能夠反映神經(jīng)遞質(zhì)與其受體結(jié)合的化學(xué)振蕩過程，直接反映中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能[12]。大腦單胺遞質(zhì)系統(tǒng)異常與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，DA、NE、5-HT 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)共同調(diào)節(jié)記憶、精神、情緒、睡眠等生理功能，且抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展的基礎(chǔ)主要為DA、NE、5-HT受體功能下降，神經(jīng)遞質(zhì)實測功率可作為評估抑郁癥治療效果的有效指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后NE、Ach、DA、5-HT、GABA實測功率均顯著高于治療前；治療后，觀察組患者NE、Ach、DA、5-HT、GABA實測功率顯著高于對照組；說明文拉法辛單獨或聯(lián)合舒肝解郁膠囊均可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善絕經(jīng)期抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)功能，且聯(lián)合治療效果更顯著。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的HAMD、BDI評分均顯著低于治療前，且治療后觀察組患者的HAMD、BDI評分均顯著低于對照組，說明文拉法辛文拉法辛單獨或者聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療均可顯著改善絕經(jīng)期抑郁癥患者抑郁程度，減輕患者抑郁癥狀，且聯(lián)合治療效果更顯著。分析其原因可能為：文拉法辛屬于苯乙胺類藥物，可阻斷突觸前膜對NE和5-HT的再攝取，提高NE、Ach、5-HT水平，且對DA的再攝取也具有一定的抑制作用，從而有效改善抑郁癥狀[14-15]。此外，文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物為0-去甲基文拉法辛，能夠二次抑制5-HT的攝取。舒肝解郁膠囊中的貫葉金絲桃可疏肝解郁、清熱利濕，刺五加可補中益精、安神凝心[16]。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，貫葉金絲桃素為抗抑郁活性成分，能夠抑制突觸前膜攝取5-HT、GABA、DA等遞質(zhì)，并降低大腦皮層受體的活性，從而發(fā)揮抗抑郁作用[17]；此外，貫葉金絲桃成分中的生物黃酮和氧雜蒽酮對單胺氧化酶具有顯著的抑制作用，能夠降低兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制左旋多巴在外周的代謝，改善抑郁癥狀。刺五加對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙重作用，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制達(dá)到平衡狀態(tài)；此外，刺五加的乙醇提取物能夠促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)與神經(jīng)突觸的重建，減少DA神經(jīng)元的流失，還可提高Ach、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而減輕抑郁癥狀[18]。因此，文拉法辛與舒肝解郁膠囊聯(lián)合治療絕經(jīng)期抑郁癥患者可產(chǎn)生協(xié)同作用，提高患者神經(jīng)遞質(zhì)NE、Ach、DA、5-HT、GABA功能，改善抑郁癥狀。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后SF-36中心理功能、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康維度評分均顯著高于治療前，且治療后觀察組患者SF-36中心理功能、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康維度評分均顯著高于對照組，提示文拉法辛單獨或聯(lián)合舒肝解郁膠囊均可改善絕經(jīng)期抑郁癥患者生活質(zhì)量，尤其是心理功能、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康方面，且聯(lián)合治療效果更顯著；這進(jìn)一步證實了文拉法辛聯(lián)合舒肝解郁膠囊用藥方案對絕經(jīng)期抑郁癥的有效性，通過減輕一系列抑郁癥狀，恢復(fù)患者的情感職能與社會關(guān)系，進(jìn)而提高整體生活質(zhì)量。

絕經(jīng)期抑郁癥患者雌激素水平的降低是病情發(fā)生與發(fā)展的根本原因[19-20]。因此，本研究探討了文拉法辛單獨或聯(lián)合舒肝解郁膠囊對絕經(jīng)期抑郁癥患者外周血激素水平的影響。本研究結(jié)果顯示，對照組患者治療后外周血中LH、E2、FSH、T水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患者治療后外周血中T、FSH、LH水平顯著低于治療前，E2水平顯著高于治療前；治療后，觀察組患者外周血中T、FSH、LH水平顯著低于對照組，E2水平顯著高于對照組；提示文拉法辛聯(lián)合舒肝解郁膠囊對絕經(jīng)期抑郁癥患者外周血激素水平具有顯著的改善作用，而單獨使用文拉法辛改善效果不明顯。這可能是由于舒肝解郁膠囊中貫葉金絲桃素的有效成分谷甾醇是一種天然的植物雌激素，能夠通過與甾體雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮一定的雌激素樣效應(yīng)，抑制T、FSH、LH表達(dá)，從而發(fā)揮改善抑郁、焦慮狀態(tài)作用；且舒肝解郁膠囊中的刺五加根提取物和葉中分離到的總苷具有明顯的促雌性激素作用，能夠有效提高E2水平[21]，這對絕經(jīng)期抑郁癥的治療具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明文拉法辛與舒肝解郁膠囊聯(lián)合使用不會明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性高。這可能是由于文拉法辛對組胺受體、膽堿能受體以及α1受體具有較低的親和力，能夠有效避免類似三環(huán)類抗抑郁藥引起的一系列不良反應(yīng)，藥物使用安全性高。此外，文拉法辛口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率僅為30%，不易產(chǎn)生藥物蓄積；舒肝解郁膠囊為純中藥復(fù)方制劑，安全性高，適合長期服用。本研究中僅少部分患者出現(xiàn)口干、便秘、嗜睡等癥狀，且多在文拉法辛治療的初始階段出現(xiàn)，隨著治療時間的延長，不適癥狀可改善。

綜上所述，舒肝解郁膠囊聯(lián)合文拉法辛能夠減輕絕經(jīng)期抑郁癥患者抑郁癥狀，改善生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)功能與外周血激素水平，且安全性較高。