腹腔鏡下水分離法治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的系統(tǒng)評價

范偉森，張英杰，張雯雯，殷增蘭，齊英華

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南，250014；2.桓臺婦幼保健院生殖科；3.沂水縣人民醫(yī)院婦科；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山東省中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心)

卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥由子宮內(nèi)膜組織在卵巢部位異常增生所致，在子宮內(nèi)膜異位癥中最為常見[1]。卵巢出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫時，會引起組織炎癥，降低卵巢的生殖儲備，還會增加卵巢癌變的風(fēng)險[2]。囊腫越大，對卵巢的功能損傷越大。目前，腹腔鏡下卵巢組織剝離術(shù)是治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的主要手段；但直接的機(jī)械剝離在剝除囊腫組織的同時會損傷部分正常的卵巢組織，造成剝離術(shù)后患者卵巢功能不升反降[3]。水分離法[4-5]是通過穿刺針向卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥囊腫與卵巢皮質(zhì)處注入水或混合液使兩者分離，于最薄弱處做切口，再進(jìn)行剝離粘連的一種新型剝離卵巢囊腫的術(shù)式。國內(nèi)醫(yī)生對其能否降低卵巢正常組織損傷、減少術(shù)中出血，從而對卵巢起到保護(hù)作用的意見尚未統(tǒng)一。本研究采用系統(tǒng)評價與Meta 分析的方法，對腹腔鏡下水分離法治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥對卵巢的保護(hù)作用進(jìn)行綜合分析，以期為臨床剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥囊腫提供決策參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)研究對象：臨床確診為卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，并應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療的生育期患者，國籍、種族、病程不限。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用水分離法剝離囊腫，注射液體可為醫(yī)用純水、生理鹽水、垂體后葉素；對照組采用機(jī)械手術(shù)直接剝離。(4)結(jié)局指標(biāo)：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后病理卵巢組織陽性率與卵泡數(shù)量、術(shù)后抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平、術(shù)后卵巢竇卵泡數(shù)量(antral follicle count，AFC)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)回顧性研究文獻(xiàn)；(2)應(yīng)用水分離剝離囊腫，但卵巢處囊腫并非卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)非對照試驗(yàn)，如綜述、個案、動物實(shí)驗(yàn)等；(5)數(shù)據(jù)不完整，聯(lián)系作者仍無法獲得。

1.2 計(jì)算機(jī)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Embase、 PubMed與Web of Science六個數(shù)據(jù)庫中關(guān)于腹腔鏡手術(shù)治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時限均為自建庫至2021年8月。中文檢索詞包括：卵巢、囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、巧克力、卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥、巧克力囊腫、卵巢功能、水分離、注水分離、腹腔鏡。英文檢索詞包括：Ovary、Cysts、Endometriosis、Chocolate、Ovarian endometriosis、Chocolate cysts、Ovarian function、Water separation、Water injection separation and laparoscopy。

1.3 篩選文獻(xiàn)、提取資料及評價納入研究的偏倚風(fēng)險 由2位研究員進(jìn)行獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與提取資料，如遇分歧，則請教指導(dǎo)老師，討論解決。提取內(nèi)容主要包括：(1)納入研究的基本信息：研究者姓名、文獻(xiàn)題目、發(fā)表雜志、刊登時間；(2)研究對象的基本特征：試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)、患者年齡、干預(yù)措施、病變程度與位置、觀察指標(biāo)；(3)評價偏倚風(fēng)險的基本要素：納入臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險，采用Cochrane 手冊進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)；當(dāng)計(jì)量資料單位不同、檢測時間不同、納入的研究間均數(shù)或標(biāo)準(zhǔn)差相差≥10倍時，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。應(yīng)用χ2對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源。在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。若各研究結(jié)果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過初次檢索得出相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目、摘要、全文等進(jìn)行逐層剔除，最終納入16個臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、1 393例患者。文獻(xiàn)篩選具體流程可見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 納入研究的基本特征共8項(xiàng)，包括研究者姓名、患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、囊腫位置、嚴(yán)重程度、囊腫大小與結(jié)局指標(biāo)，見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果包括：是否采用隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、選擇性報告、結(jié)果是否完整、基線是否可比、其他偏倚。其中，將未采用隨機(jī)數(shù)字表法而采用其他方法認(rèn)定為錯誤隨機(jī)，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間 共納入16項(xiàng)研究，水分離組手術(shù)時間短于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-17.32，95%CI(-30.15，-4.49)，P=0.008]。見圖2。

圖2 水分離組與直接剝離組手術(shù)時間的Meta分析

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的各試驗(yàn)偏倚風(fēng)險評價

續(xù)表2

2.3.2 術(shù)中出血量 共13項(xiàng)研究報道術(shù)中出血量，水分離組術(shù)中出血量少于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-32.55，95%CI(-42.22，-22.87)，P<0.00001]。見圖3。

2.3.3 術(shù)后FSH水平 2項(xiàng)研究報道了1個月的FSH值，結(jié)果顯示，水分離組FSH值低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.53，95%CI(-7.11，-1.96)，P=0.0006]。4項(xiàng)研究報道了術(shù)后3個月的FSH值，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.10，95%CI(-2.34，-0.15)，P=0.08]。5項(xiàng)研究報道了術(shù)后6個月的FSH值，結(jié)果顯示，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.83，95%CI(-2.49，-1.18)，P<0.00001]，見圖4。

圖4 水分離組與直接剝離組術(shù)后FSH值的Meta分析

2.3.4 術(shù)后LH水平 4項(xiàng)研究報道了術(shù)后3個月LH值，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.84，95%CI(-1.63，-0.05)，P=0.04]。5項(xiàng)研究報道了術(shù)后6個月LH值，水分離組低于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.05，95%CI(-1.89，-0.21)，P=0.01]。見圖5。

圖5 水分離組與直接剝離組術(shù)后LH值的Meta分析

2.3.5 術(shù)后AMH值 4項(xiàng)研究報道了術(shù)后3個月的AMH值，水分離組高于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.78，95%CI(0.42，1.13)，P<0.0001]。3項(xiàng)研究報道了術(shù)后6個月的AMH值，水分離組高于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.61，95%CI(0.29，0.93)，P=0.0002]。見圖6。

圖6 水分離組與直接剝離組術(shù)后AMH值的Meta分析

2.3.6 術(shù)后AFC值 4項(xiàng)研究報道了術(shù)后6個月的AFC值，水分離組多于直接剝離組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.92，95%CI(0.33，3.52)，P=0.02]。見圖7。

圖7 水分離組與直接剝離組術(shù)后6個月AFC數(shù)量的Meta分析

2.3.7 術(shù)后病理卵巢組織陽性率 4項(xiàng)研究報道了術(shù)后病理正常卵巢組織陽性率，水分離組對正常卵巢組織傷害更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.38，95%CI(0.26，0.56)，P<0.0001]。見圖8。

圖8 水分離組與直接剝離組術(shù)后病理正常卵泡數(shù)量的Meta分析

2.3.8 剝離囊腫組織中的卵泡數(shù)量 4項(xiàng)研究報道了術(shù)后病理正常卵泡數(shù)量，水分離組剝離的囊腫組織上正常卵泡數(shù)量更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.31，95%CI(-4.56，-2.06)，P<0.00001]。見圖9。

圖9 水分離組與直接剝離組術(shù)后病理正常卵巢組織陽性率的Meta分析

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，育齡期子宮內(nèi)膜異位癥患者中多達(dá)50%存在不孕癥[22]，其在青少年時期發(fā)病率逐漸升高，且進(jìn)行手術(shù)治療極易反復(fù)，目前其治療已成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥直接影響患者卵泡質(zhì)量與數(shù)量，多選擇剝離手術(shù)進(jìn)行治療，但手術(shù)干預(yù)有時會加重卵巢功能損傷，反而不利于患者后期妊娠與生活質(zhì)量的提升，這也成為生殖科醫(yī)生爭議的焦點(diǎn)。腹腔鏡水分離術(shù)中以往多采用機(jī)械剝離，具有剝離囊腫組織徹底、損傷卵巢組織少、保護(hù)卵巢功能、節(jié)約人力等優(yōu)點(diǎn)，受到越來越多的認(rèn)可，其對卵巢功能的保護(hù)作用有待進(jìn)一步系統(tǒng)評價。

本研究共納入16項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)時間短于直接剝離，并有望減少術(shù)中麻醉藥物的用量。卵巢手術(shù)時出血量過多，容易導(dǎo)致卵巢早衰[23]，且血液會與破裂的囊腫組織流入盆腔，可能增加復(fù)發(fā)與盆腔粘連的風(fēng)險[24]。水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的出血量少于直接剝離法。垂體后葉素具有收縮血管、減少出血的作用[25]，將采用垂體后葉素與使用純水、生理鹽水剝離的研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，采用垂體后葉素的水分離法可減少術(shù)中出血。AMH與FSH是常規(guī)檢測卵巢功能的指標(biāo)[26]，當(dāng)AMH值降低或FSH值升高時，對卵巢功能降低具有較好的診斷意義。LH與FSH具有促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞分泌雌激素的作用[27]，當(dāng)卵巢儲備降低時，兩者均會升高。Meta分析結(jié)果顯示，水分離組術(shù)后3個月、6個月AMH值均高于直接剝離組，LH值均低于直接剝離組；術(shù)后1個月、6個月FSH值亦均低于直接剝離組。AFC相較于激素水平，更能直觀地反應(yīng)卵巢儲備[28]。本Meta分析結(jié)果顯示，水分離組術(shù)后6個月卵巢中AFC數(shù)量多于直接剝離組。觀察術(shù)后剝離的囊腫組織可知，與直接剝離組相比，水分離組所剝離的囊腫組織中卵巢組織更少，卵泡數(shù)量更少。直接剝離會導(dǎo)致剝離組織中的正常卵巢組織較多，術(shù)后患者的竇卵泡數(shù)量較少，進(jìn)而使FSH分泌增加，不利于術(shù)后卵巢功能的恢復(fù)。由此可見，水分離法剝離卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，對卵巢損傷更小。

本研究的局限性包括：(1)每項(xiàng)研究間患者卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥位置與疾病分期不完全統(tǒng)一；(2)每項(xiàng)研究的術(shù)者技術(shù)水平不一；(3)大部分納入的研究未明確報道盲法、分配隱藏等，存在較高的偏倚風(fēng)險；(4)少數(shù)患者的卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥存在盆腔粘連；(5)各項(xiàng)指標(biāo)測量時儀器精確度存在差異；(6)部分指標(biāo)的納入研究試驗(yàn)數(shù)量較少。

綜上所述，目前所納入的研究表明，手術(shù)治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，水分離法相較直接剝離法手術(shù)時間短，術(shù)中出血少，對卵巢正常組織的損傷少，更能保護(hù)卵巢。以上結(jié)果仍需更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。