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    埃克替尼對一線化療失敗的晚期食管鱗狀細胞癌患者的療效及安全性研究

    2022-07-26 10:10:42包夏青劉顯菊
    實用臨床醫(yī)藥雜志 2022年13期
    關(guān)鍵詞:埃克中位生存期

    李 豪, 包夏青, 劉顯菊

    (青海大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 青海 西寧, 810000)

    食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,具有惡性度高、侵襲性強、預(yù)后差等特點[1-3]。食管鱗狀細胞癌(ESCC)是中國最為常見的食管癌病理類型,約占所有病例的90%以上,而食管腺癌則相對罕見[4-5]。手術(shù)依然是ESCC的主要治療方式,但部分患者在診斷時已處于局部進展期或已有遠處臟器轉(zhuǎn)移,無法達到根治性切除。目前,不可切除的ESCC的治療方式以化療或同步放化療為主,既往研究[6-9]表明以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線化療在ESCC患者中的有效率為33.3%~58.0%, 中位生存時間為5~10個月。然而,對于一線化療失敗的ESCC患者,其治療方式及手段依然有限。因此,探討對ESCC一線化療失敗患者有效的治療方式對于改善晚期患者的生活質(zhì)量及延長預(yù)后具有重要的臨床意義。

    近年來,分子靶向藥物在治療包括食管癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出很好的效果。作為一種與細胞增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的跨膜受體,表皮生長因子受體(EGFR)被認為是抗腫瘤治療的潛在靶點[10-11]。近年來,由中國自主研發(fā)的首個EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)??颂婺嵋殉晒ι鲜胁?yīng)用于臨床,研究數(shù)據(jù)[12-14]表明??颂婺嵩谶M展期或晚期非小細胞肺癌患者的一線、二線治療中具有較好的療效。然而,??颂婺崾欠窨梢詰?yīng)用于晚期ESCC患者中依然缺乏足夠的臨床證據(jù)。本研究以58例一線化療失敗的ESCC患者為研究對象,觀察??颂婺嶂委煹陌踩约坝行裕F(xiàn)報告如下。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    本研究前瞻性收集了2017年10月—2020年1月青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科收治的58例一線化療失敗的晚期ESCC患者的臨床資料與治療數(shù)據(jù)。篩選條件: ① 經(jīng)組織學(xué)活檢證實為ESCC, 且免疫組化提示EGFR蛋白過表達()者; ② 治療前經(jīng)影像學(xué)證實為局部進展期(cT4N+)或有遠處轉(zhuǎn)移(肺、骨、肝等)的不可切除性ESCC者; ③既往曾接受過以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的標準一線化療,且被判定為治療失敗或不耐受者。排除標準: ① 預(yù)計生存期<3個月者; ② 美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分>2分者; ③ 合并嚴重的心、肝、腎疾病或慢性功能不全者; ④ 存在嚴重的吞咽困難而無法正常進食者; ⑤ 臨床資料與治療數(shù)據(jù)不完整者。本研究嚴格遵循患者自愿原則,所有患者在治療前均已簽署知情同意書,研究執(zhí)行與實施經(jīng)青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查機構(gòu)批準。

    1.2 治療方法與療效評價

    所有患者接受鹽酸??颂婺岚邢蛑委?貝塔制藥有限責(zé)任公司,中國杭州), 125 mg/次(標準劑量為125 mg), 3次/d, 均在餐后1 h口服給藥,直至腫瘤進展或出現(xiàn)不可耐受(Ⅲ~Ⅳ級)的毒性反應(yīng)。治療期間,常規(guī)監(jiān)測患者血壓,行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等相關(guān)檢查??紤]到入組患者既往已接受過一線化療,體質(zhì)相對較弱,故未再給予其他抗腫瘤治療方案。

    患者分別于治療前、靶向治療后第4周行胸部、腹部強化CT檢查及骨掃描等其他影像學(xué)檢查,評估治療效果。對于治療有效或病情穩(wěn)定的患者,每8周復(fù)查胸部、腹部強化CT。根據(jù)美國國立癌癥機構(gòu)制定的實體腫瘤療效判定標準(RECIST)評估??颂婺岬闹委熜Ч? 完全緩解(CR), 即病灶完全消失并維持4周或以上; 部分緩解(PR),即病灶體積較治療前縮小30%以上并維持≥4周; 腫瘤進展(PD), 即病灶體積較治療前增加≥20%或者出現(xiàn)新的病灶; 病情穩(wěn)定(SD), 即病灶體積介于PR與PD 之間[15]。基于上述療效評定結(jié)果,計算??颂婺嶂委煹目陀^緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR), ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

    1.3 不良反應(yīng)評價

    ??颂婺岬亩靖狈磻?yīng)評價自患者用藥2周后開始進行,主要記錄藥物不良反應(yīng),包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、乏力、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征及高血壓。毒副反應(yīng)的嚴重程度采用美國國家癌癥機構(gòu)制定的不良事件通用術(shù)語標準(CTC標準)3.0版進行評估,分級越高表明藥物毒副反應(yīng)越嚴重[16]。

    1.4 隨訪

    所有患者每3個月通過門診進行常規(guī)隨訪,隨訪內(nèi)容包括胸腔、腹腔、盆腔CT檢查,全身骨掃描及血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物測定等,必要時行PET-CT或消化內(nèi)鏡活檢,進一步明確診斷。本研究以患者接受??颂婺嶂委熤諡殡S訪起點,觀察結(jié)局包括總體生存期 (OS)和無進展生存期(PFS)。OS定義為患者接受治療至任何原因死亡的時間間隔,PFS定義為患者自接受治療至出現(xiàn)腫瘤進展的時間。腫瘤進展的診斷主要基于影像學(xué)檢查或組織活檢發(fā)現(xiàn)新的可疑病變。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析,對于連續(xù)變量,若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布,以平均值±標準差表示,否則以中位數(shù)及四分位間距[M(IQR)]表示。對于二分類或多分類變量,數(shù)據(jù)以頻數(shù)或百分比表示。通過Kaplan-Meier方法繪制ESCC患者的生存曲線,并計算中位OS、中位PFS及其95%置信區(qū)間(CI)。所有統(tǒng)計分析均為雙側(cè)概率檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 ESCC患者的臨床資料

    本研究最終共納入58例一線化療失敗的晚期ESCC患者,患者的臨床資料見表1。

    表1 58例接受??颂婺嶂委煹腅SCC患者的臨床資料

    2.2 58例晚期ESCC患者的生存分析

    所有患者的中位隨訪時間為16.8個月(IQR: 8.6~25.7), 無失訪病例。隨訪期內(nèi),共有46例患者出現(xiàn)腫瘤進展, 36例死亡, Kaplan-Meier生存曲線顯示一線化療失敗后接受??颂婺嶂委煹腅SCC患者中位PFS與中位OS分別為5.6個月(95%CI: 1.6~9.6)和18.5個月(95%CI: 10.2~26.8)。見圖1。

    A: 無進展生存期; B: 總體生存期。圖1 58例晚期ESCC患者的Kaplan-Meier生存曲線

    2.3 ??颂婺岬闹委熜Чc不良反應(yīng)評價

    在58例接受埃克替尼靶向治療的晚期ESCC患者中,療效達到CR者4例(6.9%), PR者20例(34.5%), SD者21例(36.2%), PD者13例(22.4%)。所有患者接受??颂婺岚邢蛑委煹腛RR為41.4%(24/58), DCR為77.6%(45/58)。乏力(34.5%)、惡心嘔吐(29.3%)及腹瀉(20.7%)是患者治療期間最常見的不良反應(yīng)事件,見表2。

    表2 58例晚期ESCC患者接受??颂婺嶂委煹牟涣挤磻?yīng)評價[n(%)]

    3 討 論

    目前,手術(shù)切除依然是公認的ESCC最有效的治療方式。對于不可切除的晚期ESCC患者而言,以鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線化療是延長生存期的較為理想的治療選擇[6, 17-18]。然而,目前對于一線治療失敗或耐藥的ESCC依然缺乏有效的治療手段。有研究[19-21]報道EGFR-TKI(如吉非替尼、厄洛替尼等)對非小細胞肺癌(NSCLC)、食管癌患者具有良好的短期控制效果與治療價值。

    作為一類新型的EGFR-TKI藥物,??颂婺嵋言谥袊慌鷾视糜谶M展期或晚期NSCLC患者的治療[22]。臨床證據(jù)[14,23-24]表明,??颂婺崮軌蜉^好地延緩腫瘤的進展,提高NSCLC患者的生存率,且不易引起嚴重的藥物毒性反應(yīng)。LIU K等[25]報道的??颂婺嶂委?1例合并腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的ORR、DCR分別為66.6%、85.7%, 患者中位PFS為8.4個月(95%CI: 5.4~11.3), 且隨訪期內(nèi)未觀察到嚴重的不良反應(yīng)事件。有研究[26-27]證實,與另一種EGFR-TKI吉非替尼相比,??颂婺釋ν砥贜SCLC患者的治療效果相近,但可耐受性更好。目前仍缺乏足夠的證據(jù)表明埃克替尼可作為食管癌患者的輔助治療方案。在一項由國內(nèi)6家醫(yī)院參與的單臂、Ⅱ期、多中心臨床試驗[28]中,研究者們以EGFR表達及基因擴增情況作為選擇標準,報道了??颂婺釋哂蠩GFR過表達或擴增的ESCC患者的療效,結(jié)果顯示在193例ESCC樣本中, EGFR蛋白陽性表達率高達99.0%, 其中顯著高表達者占49.2%, 而約24.4%的ESCC患者可檢測到EGFR基因擴增或高多倍體; 基于EGFR表達及基因擴增狀態(tài),該研究最終共納入晚期ESCC患者54例,結(jié)果顯示??颂婺嶂委熅哂休^高的ORR與DCR,且患者治療耐受性良好。

    本研究觀察??颂婺釋?8例一線化療失敗的ESCC患者的治療效果,結(jié)果顯示埃克替尼靶向治療使4例患者達到CR, 20例達到PR,其治療的ORR與DCR分別為41.4%與77.6%, 患者中位PFS為5.6個月(95%CI: 1.6~9.6), 中位OS為18.5個月(95%CI: 10.2~26.8)。本研究僅有4例患者存在遠處轉(zhuǎn)移,表明??颂婺嵩诳刂仆砥贓SCC患者腫瘤進展、改善生存方面具有良好的效果。本研究中,埃克替尼治療引起的主要不良反應(yīng)事件為乏力、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng),但較為輕微,患者大多可耐受,與既往研究[27-28]報道的埃克替尼不良反應(yīng)較一致。本研究未觀察到嚴重的骨髓抑制、肝腎功能損害等藥物毒副反應(yīng),說明口服標準治療劑量的??颂婺岬陌踩暂^好。

    本研究的局限性: 首先,本研究是一項單臂、小樣本、單中心研究,盡管采取了前瞻性設(shè)計,但缺少嚴格的對照組,潛在的選擇性偏倚是不可避免的; 其次,對于一線治療失敗的晚期ESCC患者,??颂婺釂嗡幹委煹娜嫘浴⒙?lián)合二線化療藥物或放療的預(yù)后改善效果以及??颂婺岬闹委煶掷m(xù)時間仍有待進一步研究。本研究后續(xù)應(yīng)開展高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗,為??颂婺嵩谕砥贓SCC患者中的臨床應(yīng)用提供更加可靠的證據(jù)。

    綜上所述,??颂婺釋σ痪€治療失敗的晚期ESCC患者具有良好的治療效果與安全性,或可延緩腫瘤進展,進一步提高患者生存獲益。

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