老年子宮內(nèi)膜癌病人血清熱休克蛋白70、內(nèi)脂素、糖類(lèi)抗原724水平及臨床意義

胡猛 牛三強(qiáng) 陳艷 劉寧

子宮內(nèi)膜癌是一種多發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤之一。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌病人早期癥狀不典型而被誤診為功能性子宮出血、月經(jīng)紊亂等，從而延誤病情，嚴(yán)重威脅病人生命健康[1]。子宮內(nèi)膜癌病人年齡范圍很廣，涵蓋了年輕和老年女性，但總體正在偏向老年化，而老年子宮內(nèi)膜癌病人的臨床預(yù)后較差[2]。因此，早診斷、早治療是提高老年子宮內(nèi)膜癌病人生存預(yù)后的關(guān)鍵。熱休克蛋白(HSP)70是一種高度保守的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[3]。內(nèi)脂素(visfatin)為脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有促炎、胰島素樣作用，同時(shí)也與機(jī)體的代謝、免疫反應(yīng)和癌癥發(fā)生有關(guān)。研究表明，visfatin與乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。糖類(lèi)抗原724(CA724)是一種高分子糖蛋白抗原，劉玲等[5]發(fā)現(xiàn)其在子宮內(nèi)膜癌組織中異常高表達(dá)，陽(yáng)性率可達(dá)76.9%。本研究分析了血清HSP70、visfatin、CA724水平與老年子宮內(nèi)膜癌病人不同臨床病理特征的關(guān)系，并探討其對(duì)老年子宮內(nèi)膜癌的輔助診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年12月至2021年3月收治的125例老年子宮內(nèi)膜癌病人(子宮內(nèi)膜癌組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為子宮內(nèi)膜癌；(2)初診病人；(3)入院前未行手術(shù)，放、化療等抗腫瘤治療；(4)臨床資料完整者；(5)均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(2)伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全；(3)近6個(gè)月內(nèi)使用性激素者。子宮內(nèi)膜癌組病人年齡60～74歲，平均(66.61±5.72)歲；病理類(lèi)型：子宮內(nèi)膜樣腺癌83例，非子宮內(nèi)膜樣腺癌例42例；腫瘤直徑：≥4 cm 54例，<4 cm 71例；TNM分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期38例，Ⅲ期45例，Ⅳ期23例；腫瘤組織分化程度：高分化37例，中分化43例，低分化45例。另選擇我院老年健康體檢人員100例(對(duì)照組)，年齡61～72歲，平均(66.50±4.93)歲。2組受試者的年齡相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(20180115)。

1.2 方法 采集2組研究對(duì)象空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血4 mL，3500 r/min離心15 min，取上清液置于-80 ℃冰箱中待測(cè)。應(yīng)用ELISA法檢測(cè)2組受試者血清HSP70、visfatin水平，采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法(AUTO 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)檢測(cè)血清CA724水平。HSP70 ELISA試劑盒購(gòu)自上海萊茵生物科技有限公司，visfatin ELISA試劑盒購(gòu)自北京百奧森泰生物技術(shù)有限公司。所有操作均按照儀器及試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 子宮內(nèi)膜癌組血清HSP70水平低于對(duì)照組，血清visfatin、CA724水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 2組血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較 不同年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、腫瘤直徑、病理類(lèi)型的老年子宮內(nèi)膜癌病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清HSP70、visfatin、CA724水平在不同TNM分期、腫瘤組織分化程度以及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同臨床病理特征病人血清HSP70、visfatin、CA724水平比較

2.3 血清HSP70、visfatin、CA724對(duì)老年子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清HSP70、visfatin、CA724預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的AUC分別為0.697(95%CI：0.573～0.820，P=0.004)、0.728(95%CI：0.610～0.846，P=0.001)、0.736(95%CI：0.621～0.852，P=0.001)，對(duì)應(yīng)的敏感度/特異度分別為0.721/0.694、0.765/0.711、0.765/0.789。聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.878(95%CI：0.801～0.955，P<0.001)，敏感度、特異度分別為0.872、0.824，見(jiàn)圖1。

圖1 血清HSP70、visfatin、CA724診斷老年子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線分析

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是指發(fā)生于女性子宮內(nèi)膜的原發(fā)性上皮惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、侵襲性強(qiáng)及預(yù)后差等特點(diǎn)。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但其發(fā)病原因可能與長(zhǎng)期持續(xù)的雌激素刺激、子宮慢性炎癥及長(zhǎng)期高脂肪飲食等因素有關(guān)[6]。研究表明，高齡子宮內(nèi)膜癌病人比年輕婦女預(yù)后差，且隨著年齡增長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加，可能的原因是老年病人的免疫力相對(duì)較差[2]。B超、分段診刮、宮腔鏡和細(xì)胞學(xué)檢查等技術(shù)的快速發(fā)展，雖使子宮內(nèi)膜癌的早期發(fā)現(xiàn)率有明顯提高，但仍有部分子宮內(nèi)膜癌病人首次診斷時(shí)即為晚期[7]。因此，早期診斷子宮內(nèi)膜癌對(duì)老年病人的治療及預(yù)后有重要意義。

HSP是一類(lèi)當(dāng)細(xì)胞暴露于熱療、缺血、缺氧、毒素或其他應(yīng)激時(shí)胞內(nèi)異常表達(dá)增多的蛋白，其在許多生物學(xué)或病理學(xué)過(guò)程中起著重要作用，包括細(xì)胞分化、基因表達(dá)、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、細(xì)胞衰老、程序性細(xì)胞死亡和致癌作用。同時(shí)，HSP也參與癌變、血管生成、細(xì)胞增殖和侵襲性的過(guò)程，被證明與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[8]。HSP70是HSPs家族中最保守且最為重要的一員，其抗凋亡活性可以保護(hù)癌細(xì)胞免受環(huán)境壓力的影響。同時(shí)，HSP70水平的升高不僅可刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，也可提高誘導(dǎo)免疫耐受的功能[9]。王鑫等[10]報(bào)道稱(chēng)，HSP70在結(jié)腸癌組織中表達(dá)升高，與腫瘤的分化程度、腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。王巍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸腫瘤切除術(shù)病人血清HSP70水平降低，且HSP70水平與TNM分期和生存預(yù)后相關(guān)。visfatin是一種在內(nèi)臟脂肪組織中高表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，有調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖及炎癥因子表達(dá)的作用[12]。Zhang等[13]的研究表明，visfatin蛋白或mRNA表達(dá)下調(diào)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡并減弱腫瘤的生長(zhǎng)。Cymbaluk-Poska等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清visfatin是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因子，血清visfatin水平升高有助于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和預(yù)后判斷。CA724屬于腫瘤糖蛋白抗原，由單抗B72.3識(shí)別，是高相對(duì)分子質(zhì)量黏蛋白類(lèi)癌胚抗原性質(zhì)腫瘤標(biāo)志物[15]。研究發(fā)現(xiàn)，CA724在消化道腫瘤和卵巢癌病人的血清中明顯升高[16]。Bian等[17]的研究報(bào)道稱(chēng)，CA724在子宮內(nèi)膜癌病人的血清中表達(dá)升高，且與病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有診斷價(jià)值。本次研究結(jié)果顯示，老年子宮內(nèi)膜癌病人血清HSP70水平低于健康對(duì)照者，血清visfatin、CA724水平高于健康對(duì)照者，與以往研究結(jié)果相一致。而隨著TNM分期的增加、組織分化程度的降低和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血清HSP70水平逐漸降低，血清visfatin、CA724水平逐步升高，說(shuō)明血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內(nèi)膜癌的病情進(jìn)展密切相關(guān)。ROC曲線分析提示：HSP70、visfatin、CA724聯(lián)合檢測(cè)時(shí)的AUC、敏感度和特異度均高于單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷老年子宮內(nèi)膜癌的價(jià)值更高。

綜上所述，老年子宮內(nèi)膜癌病人血清HSP70水平降低，血清visfatin和CA724水平升高；血清HSP70、visfatin、CA724水平變化與子宮內(nèi)膜癌的病情變化密切相關(guān)，且HSP70、visfatin、CA724聯(lián)合檢測(cè)能夠提高子宮內(nèi)膜癌診斷的敏感度及特異度，可以作為早期診斷老年子宮內(nèi)膜癌及病情變化的生物標(biāo)志物。