血清淀粉樣蛋白A、C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9水平預測老年2型糖尿病病人心血管不良事件的價值

李白均 羅華福 王曉書 魏倩

T2DM多發(fā)于老年群體，病人長期處于高血糖狀態(tài)，容易發(fā)生視網(wǎng)膜、心腦血管等部位的并發(fā)癥，其中心律失常、急性心力衰竭等心血管不良事件是T2DM常見且嚴重的并發(fā)癥之一[1]。老年T2DM病人一旦合并心血管疾病可能會增加殘疾及病死風險，降低生存質(zhì)量，導致不良預后[2]。因此，尋求可早期評估、預測老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險的指標至關(guān)重要。目前研究證實，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激在T2DM病人心血管事件的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]。淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是反映機體炎癥程度的重要指標，敏感度及特異度均高于CRP。SAA可促進炎性因子分泌，參與動脈硬化的發(fā)生及發(fā)展[4]。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP)屬于脂肪因子超家族，其中CTRP9是糖代謝及氧化應(yīng)激過程中的重要蛋白，可加重T2DM病人心血管損害程度[5]。結(jié)合CTRP9、SAA作用機制，推測血清CTRP9、SAA可能與老年T2DM病人心血管不良事件有關(guān)。本研究主要觀察血清CTRP9、SAA在老年T2DM病人中的表達情況，并分析二者預測病人心血管不良事件發(fā)生風險的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2019年4月本院收治的110例老年T2DM病人為研究對象，男48例，女62例；年齡60～75歲，平均(68.22±2.03)歲；糖尿病病程：<5年21例，5～10年61例，>10年28例；BMI<18.0有39例，18.0～24.0有47例，>24.0有24例。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會審核批準(20160311)，且病人及家屬簽署研究知情同意書。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中T2DM診斷標準，且經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗檢查確診；(2)病人均在本院進行常規(guī)血糖控制管理，定期到院接受隨訪，隨訪時間為2年；(3)年齡≥60歲；(4)依從性好，精神正常，可配合完成本次調(diào)查研究。

1.2.2 排除標準：(1)既往存在心力衰竭、心律失常、心肌梗死等心血管疾病者；(2)隨訪期間意外死亡病人；(3)合并惡性腫瘤者；(4)伴肝、腎功能異常者；(5)合并其他嚴重并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病足等。

1.3 方法

1.3.1 隨訪：全部病人均參照文獻[6]中防治指南接受常規(guī)藥物、飲食、運動等干預；以門診、電話方式隨訪2年，病人每6個月到院復查1次，主要檢查血糖水平及血脂、血壓等生化指標，每個月進行電話隨訪1次，詢問病人病情，告知病人有任何不適隨時到院檢查。

1.3.2 老年T2DM病人心血管不良事件評估及分組：隨訪2年，記錄病人心血管不良事件發(fā)生情況，主要包括急性冠脈綜合征(包括心絞痛、急性心肌梗死等)、心律失常、急性心力衰竭等；將出現(xiàn)上述任意一項心血管不良事件者納入發(fā)生組，其余為未發(fā)生組。

1.3.3 血清SAA、CTRP9水平檢測：采集病人入院時空腹外周肘靜脈血3～4 mL，以3000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，取上層血清，將其置于-20 ℃環(huán)境下保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清SAA、CTRP9水平，試劑盒均購自武漢康博生物科技有限公司，操作遵照試劑盒說明書嚴格進行。

1.3.4 病人基線資料采集：詢問并記錄病人入院時相關(guān)資料，內(nèi)容主要包括性別、年齡、糖尿病病程、BMI、入院時血糖水平[采用iChem-520型全自動血液生化分析儀(日本希森美康)測定外周血FPG、餐后2 h血糖(2-hours postprandial glucose，2hPG)水平；應(yīng)用高效液相色譜法測量病人HbA1c水平]，計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model-insulin resistance，HOMA-IR)=FPG×空腹胰島素/22.5，并記錄合并其他基礎(chǔ)疾病(合并高血壓或高脂血癥中任一項)等情況。

2 結(jié)果

2.1 老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生情況 全部病人均獲得2年隨訪結(jié)果，31例病人發(fā)生心血管不良事件，發(fā)生率為28.18%；其中急性冠脈綜合征17例，心律失常8例，急性心力衰竭、心悸、二尖瓣疾病、三尖瓣疾病6例。

2.2 2組病人基線資料比較 發(fā)生組病人入院時血清SAA水平高于未發(fā)生組，且血清CTRP9水平低于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；2組其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人基線資料比較

2.3 血清SAA、CTRP9水平與老年T2DM病人心血管不良事件的關(guān)系 將老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生狀況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將血清SAA、CTRP9水平作為自變量建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，入院時血清SAA高表達、CTRP9低表達與T2DM病人心血管不良事件發(fā)生有關(guān)。見表2。

表2 血清SAA、CTRP9與老年T2DM病人心血管不良事件關(guān)系的回歸分析結(jié)果

2.4 血清SAA、CTRP9單獨及聯(lián)合預測老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險的價值 將老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生狀況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將血清SAA、CTRP9作為檢驗變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清SAA、CTRP9水平單獨及聯(lián)合預測老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險的AUC分別為：0.842、0.815、0.883，均有一定價值，且當二者cut-off值分別取11.01 ng/mL、8.74 ng/mL時，可獲得最佳預測價值。見表3。

表3 血清SAA、CTRP9單獨及聯(lián)合預測老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險的價值

2.5 血清SAA與CTRP9的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清SAA水平與CTRP9水平之間呈負相關(guān)(r=-0.316，P=0.001)。

3 討論

T2DM病人長期高水平血糖或胰島素抵抗在一定程度上增加血管內(nèi)膜損傷風險，使得脂質(zhì)、血栓等形成，鈣質(zhì)逐漸沉積，隨著病情不斷發(fā)展，不斷累及血管，導致動脈粥樣硬化形成，增加心力衰竭、心律失常等心血管并發(fā)癥風險[7-8]。研究報道，新診斷的老年T2DM病人中，約50%的病人伴不同程度心血管病變，降低病人生存質(zhì)量[9]。本研究中，110例病人隨訪2年，28.18%的病人發(fā)生心血管不良事件。可見，老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險較高，亟需尋求可早期預測疾病發(fā)生風險的標志物。

炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)均被證實參與心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展。CRP是常用的炎性標記物，在T2DM合并心血管疾病病人中表達顯著升高，雖然被證實對冠心病的發(fā)生具有一定預測價值，但該指標敏感度及特異度均較低，應(yīng)用受限[10]，還需尋求其他可有效預測T2DM合并心血管疾病發(fā)生風險的高敏感度標記物。SAA是一種急性時相蛋白，主要由肝臟合成，可反映機體炎癥狀態(tài)，在創(chuàng)傷、感染等炎性反應(yīng)時，SAA會出現(xiàn)不同程度的升高[11]。SAA主要在脂肪細胞中表達，能夠刺激中性粒細胞分泌炎性細胞因子，如IL-6、IL-8等，引起巨噬細胞在動脈內(nèi)膜浸潤，導致肝臟、脂肪組織等胰島素抵抗的發(fā)生[12]。據(jù)報道，SAA在T2DM病人中過表達，可抑制脂蛋白酶活性，膽固醇清除減少，引起高膽固醇血癥，增加動脈粥樣硬化形成風險[13]。CTRP9是一種新型脂肪細胞因子，生物學功能廣泛，具有保護心肌、舒張血管等功能[14]。CTRP9可通過調(diào)節(jié)胰島B細胞功能，促進胰島素分泌，降低糖尿病病人血糖[15]。CTRP9還可減少IL-6、腫瘤壞死因子等炎癥因子的表達，抑制病人促炎性狀態(tài)，延緩大血管內(nèi)皮損傷[16]。因此，推測血清CTRP9、SAA可能與T2DM病人心血管不良事件發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組病人入院時血清SAA水平高于未發(fā)生組，血清CTRP9水平低于未發(fā)生組，進一步經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，入院時血清SAA高表達、CTRP9低表達是T2DM病人心血管不良事件發(fā)生的風險因子。

本研究進一步繪制了ROC曲線，發(fā)現(xiàn)入院時血清SAA、CTRP9水平單獨及聯(lián)合預測老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生風險的價值均較高，且二者聯(lián)合檢測預測價值最高，未來臨床可考慮同時檢測血清SAA、CTRP9水平以評估T2DM病人心血管不良事件的發(fā)生風險，一旦發(fā)現(xiàn)二者表達異常，應(yīng)立即采取相應(yīng)的干預措施，如抗炎、調(diào)整治療方案等。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清SAA水平與CTRP9水平呈負相關(guān)，說明血清SAA、CTRP9可能互相作用，共同參與老年T2DM病人心血管不良事件的發(fā)生及發(fā)展，這可能與二者均參與炎癥反應(yīng)有關(guān)，但目前關(guān)于SAA、CTRP9的具體作用機制尚未闡明，今后還需進一步研究證實。

綜上所述，入院時血清SAA高表達、CTRP9低表達與老年T2DM病人心血管不良事件發(fā)生具有一定聯(lián)系，二者聯(lián)合檢測對預測老年T2DM病人心血管不良事件的發(fā)生具有一定價值。