膽道支架聯(lián)合引流管置入125I粒子條治療惡性梗阻性黃疸

沈海洋，周中華，宋 浩，李 倩，寧 一，張 杰，于友濤*

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心介入放射科，2.放射科，北京 100037)

惡性梗阻性黃疸(malignant obstructive jaundice, MOJ)常見于胰頭癌、膽管癌及壺腹部腫瘤等造成膽管受壓的疾病，而該類疾病根治性手術(shù)機(jī)會(huì)僅為20%，且患者預(yù)后差[1-2]。經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)可建立引流膽汁的外通道或內(nèi)外聯(lián)合通道，有助于解除膽道梗阻、減輕黃疸、恢復(fù)肝功能。膽道支架可保留膽汁進(jìn)入腸道的生理通道而廣泛用于臨床，但腫瘤進(jìn)展可致膽道支架閉塞，影響遠(yuǎn)期療效[1-2]。近年來(lái)，125I粒子近距離放射治療(放療)已廣泛用于治療各種晚期惡性腫瘤，且有助于延長(zhǎng)膽道支架通暢期及患者生存期[3-6]。本研究觀察膽道支架植入+引流管置入125I粒子條治療MOJ的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月—2020年3月35例于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心接受膽道支架植入+引流管置入125I粒子條的MOJ患者，男16例、女19例，年齡39～77歲，平均(61.6±9.6)歲；高位梗阻21例，低位梗阻14例；術(shù)前均接受肝、腎功能和凝血檢查而未接受其他治療；其中膽管細(xì)胞癌21例，[包括低位膽管癌6例、肝門部膽管癌15例(Bismuth-Corlette Ⅰ型 4例、Ⅱ型7例、Ⅲ型2例、Ⅳ型2例)]，胰腺癌5例，壺腹癌3例，肝門部轉(zhuǎn)移癌(原發(fā)灶為結(jié)腸癌2例、乳腺癌1例)3例，原發(fā)性肝癌、胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及膽囊癌各1例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咝g(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 主要材料及儀器125I粒子(北京原子高科股份有限公司)，長(zhǎng)(4.50±0.50)mm、直徑(0.80±0.05)mm，放射性活度25.9～29.6 MBq(0.7～0.8 mCi)，半衰期60.1天，主要發(fā)射35.5 keV γ射線；粒子植入槍(北京天航科霖科技發(fā)展有限公司)。裸自膨式金屬膽道支架(南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司)，長(zhǎng)4～8 cm，直徑8 mm。

1.2.2 操作方法 由1名具有3年以上獨(dú)立介入操作經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師完成操作。術(shù)前分析CT和/或MRI資料，發(fā)現(xiàn)右肝管梗阻時(shí)，將進(jìn)針點(diǎn)設(shè)定于右側(cè)腋中線第10～11肋間；遇左肝管梗阻/膽總管梗阻/大量腹腔積液時(shí)，選擇劍突下左側(cè)入路(引流管固定于劍突下以方便活動(dòng))，將進(jìn)針點(diǎn)設(shè)定于前正中線劍突下2～4 cm、偏左側(cè)2～4 cm近左側(cè)肋弓下緣處。

囑患者仰臥于數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)設(shè)備的檢查床，以穿刺點(diǎn)為中心進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾。于超聲(Philips HD7，C5-2探頭，頻率2.0～5.0 MHz)引導(dǎo)下以18G穿刺針穿刺擴(kuò)張膽管，經(jīng)透視下造影證實(shí)穿刺成功后，引入0.035inch導(dǎo)絲，確認(rèn)狹窄部位和長(zhǎng)度后植入膽道支架。退出支架輸送器，保留導(dǎo)絲，并沿導(dǎo)絲引入8.5F膽道引流管，將襻形頭端或直頭端置于支架內(nèi)；根據(jù)狹窄段長(zhǎng)度(L)選擇125I粒子數(shù)量(N)：N=L/4.5+4[1]，并制作粒子條：剪斷PTCD引流套件中的3F細(xì)軟管，加熱封閉其前端后，通過(guò)粒子倉(cāng)將一定數(shù)量的125I粒子依次裝入細(xì)軟管中，使粒子條長(zhǎng)度與狹窄段相同，以2.6F微導(dǎo)管或?qū)Ыz填充3F細(xì)軟管未置粒子部分，最后以螺絲帽擰緊、封閉末端；經(jīng)引流管將制備的粒子條推送至狹窄段。對(duì)梗阻嚴(yán)重或術(shù)中出血明顯者先期放置引流管引流，待膽紅素明顯下降或引流管未見明顯血性膽汁后擇期進(jìn)行膽道支架植入+粒子條置入；對(duì)膽道支架植入后仍存在明顯狹窄者，先以球囊擴(kuò)張?jiān)俜胖昧Ｗ訔l。術(shù)后常規(guī)給予保肝及抗感染等對(duì)癥治療。2～3個(gè)月后拔除125I粒子條；對(duì)肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可長(zhǎng)期留置125I粒子條，每2～3個(gè)月定期更換。見圖1。

1.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后1周及1個(gè)月復(fù)查肝、腎功能及血常規(guī)，之后每隔2～3個(gè)月復(fù)查肝功能及上腹部增強(qiáng) CT或MRI。記錄術(shù)前和術(shù)后總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)變化；根據(jù)術(shù)后1個(gè)月生化指標(biāo)評(píng)估療效[5]：TBIL≤20 μmol/L且 GPT≤50 U/L為顯著有效，TBIL及GPT下降幅度均>1/2術(shù)前值、且TBIL>20 μmol/L或GPT>50 U/L為有效，TBIL及GPT無(wú)明顯下降或下降幅度≤1/2術(shù)前值為無(wú)效。

圖1 高位梗阻MOJ患者，女，63歲，膽管細(xì)胞癌，膽道支架植入+125I粒子條置入(13枚粒子) A.術(shù)前腹部冠狀位增強(qiáng)CT圖示膽管腫瘤侵犯肝總管及膽總管上段(兩箭之間)； B.術(shù)中造影圖示膽道支架植入前肝總管下段及膽總管上段狹窄范圍(兩箭之間)； C.術(shù)中造影圖示經(jīng)引流管(紅箭)將粒子條(黑箭)置于膽道支架(黃箭)內(nèi)； D.術(shù)后2個(gè)月腹部冠狀位增強(qiáng)CT圖示膽道支架及引流管位置均與術(shù)中造影所見相符，膽管腫瘤明顯縮小(箭)

記錄21例膽管細(xì)胞癌術(shù)前及術(shù)后腫瘤標(biāo)志物CA199及35例術(shù)后支架通暢時(shí)長(zhǎng)(植入膽道支架至再次出現(xiàn)梗阻/黃疸或隨訪截止日期的時(shí)間間隔)、并發(fā)癥及生存期(確診MOJ至患者死亡或隨訪截止日期的時(shí)間)。隨訪截止日期為 2021年3月 31 日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量，組間行t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，組間行Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank法進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

35例均成功植入膽道支架及膽道引流管并放置125I粒子條(每例8～16枚粒子)；術(shù)中未見明顯出血、膽道逆行性感染及胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。對(duì)2例Bismuth-Corlette Ⅳ型肝門部膽管癌中的1例分別于左、右肝管各植入1枚膽道支架，另1例因肝左葉幾乎被腫瘤占據(jù)僅于右肝管植入1枚膽道支架；對(duì)余33例均于MOJ狹窄處植入1枚膽道支架。

術(shù)前與術(shù)后1周及1個(gè)月，TBIL、DBIL、GPT及GOT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表1)。術(shù)后16例顯著有效、19例有效；高、低位梗阻總顯著有效率分別為38.10%(8/21)及57.14%(8/14)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.228，P=0.268)。見表2。

表1 膽道支架植入+125I粒子條置入術(shù)前與術(shù)后MOJ患者肝功能比較(n=35)

表2 高位與低位MOJ患者膽道支架植入+125I粒子條置入術(shù)后療效(例)

隨訪截止時(shí)共對(duì)26例更換了粒子條，其中19例更換1次、7例更換2次，均未發(fā)生放射劑量累積過(guò)高而致膽管破潰及穿孔等；35例支架通暢時(shí)長(zhǎng)(7.83±2.02)個(gè)月，高、低梗阻患者支架通暢時(shí)長(zhǎng)分別為(7.24±1.97)及(8.71±1.82)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.237，P=0.032)；21例(高位梗阻12例、低位梗阻9例)死于腫瘤或肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥；術(shù)后生存期(14.06±4.78)個(gè)月，其中高、低位梗阻患者生存期分別為(13.14±4.88)及(15.43±4.43)個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.69，圖2)。21例膽管細(xì)胞癌患者術(shù)后1個(gè)月CA199為(226.89±98.46)U/ml，較術(shù)前[(256.99±97.25)U/ml]降低(t=3.166，P=0.005)。

圖2 膽道支架植入+125I粒子條置入術(shù)后MOJ患者生存曲線

3 討論

相比膽道外引流，植入膽道支架可使膽汁流入腸道，減少體液丟失、降低電解質(zhì)紊亂發(fā)生率，避免皮膚引流口感染風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善生活質(zhì)量；但惡性腫瘤侵襲性生長(zhǎng)可造成膽道支架梗阻、閉塞，故需在植入膽道支架的同時(shí)控制腫瘤生長(zhǎng)。125I為微型放射源，主要持續(xù)發(fā)射γ射線，通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞核DNA而使其凋亡。相比單純植入膽道支架，聯(lián)合植入膽道支架和125I粒子可延長(zhǎng)MOJ患者生存期[3-4,6]；將125I粒子制成粒子條置于MOJ腫瘤與膽道支架之間可抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期及支架通暢時(shí)長(zhǎng)[5-6]。

膽管壁腫瘤受125I輻射劑量不均，如粒子側(cè)膽管壁腫瘤受輻射劑量遠(yuǎn)大于對(duì)側(cè)膽管壁腫瘤，但此類腫瘤可因局部輻射劑量過(guò)多而增加該處膽管壁局部破潰、穿孔風(fēng)險(xiǎn)。ZHU等[7]研發(fā)的可裝載125I粒子的新型膽道支架有望解決輻射劑量均勻度問(wèn)題，但如果腫瘤直至粒子半衰期仍未得到有效控制，則無(wú)法更換125I粒子。置入粒子條時(shí)，通常將125I裝載于塑料管內(nèi)，再經(jīng)膽道支架將塑料管外壓于膽管壁；裝載粒子的塑料管可影響膽道支架與膽道壁之間的貼合，造成膽道支架或粒子條移位[6]；且125I粒子屬于異物，必要時(shí)應(yīng)予回收。本課題組在引流管中放置粒子條解決了以上問(wèn)題，將粒子條置于膽道軸心，使支架周邊均勻接受粒子照射，且不影響支架與膽管壁貼合，同時(shí)解決了粒子回收問(wèn)題，但可因膽道受壓及狹窄較嚴(yán)重而致支架張開不良。

ZHU等[7-8]發(fā)現(xiàn)，置入125I粒子條2周可使膽管上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落；置入2個(gè)月后，受損膽管上皮幾乎全部修復(fù)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，結(jié)合125I粒子半衰期(59.43天)，本研究選擇留置125I粒子條2～3個(gè)月后予以拔除，對(duì)肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或進(jìn)展者則長(zhǎng)期留置125I粒子條并每2～3個(gè)月予以更換，以保證新發(fā)病灶接受足夠放療劑量；截止隨訪終止日，均未發(fā)生放射劑量累積過(guò)高而致膽管破潰及穿孔等情況。

膽道支架聯(lián)合支架外壓粒子條治療MOJ的術(shù)后支架通暢時(shí)長(zhǎng)和患者生存期分別為226～322天及194～3 370天[1,5-7,9]。周傳國(guó)等[10]以膽道支架聯(lián)合外壓125I粒子條治療惡性肝門區(qū)膽管梗阻，術(shù)后支架通暢時(shí)長(zhǎng)和患者生存期分別為(192.94±28.59)天及(201.83±27.50)天。CHEN等[8,11]報(bào)道術(shù)后支架通暢時(shí)長(zhǎng)10.2～12.0個(gè)月，患者中位生存期11個(gè)月。本研究35例支架通暢時(shí)長(zhǎng)(7.83±2.02)個(gè)月，患者生存期(14.06±4.78)個(gè)月。

本組低位梗阻患者術(shù)后支架通暢時(shí)間及生存期均大于高位梗阻患者，原因可能在于對(duì)膽總管下端梗阻便于重復(fù)疊加支架或以球囊擴(kuò)張；而當(dāng)高位梗阻且腫瘤控制不理想、特別是合并侵犯肝管時(shí)，常需穿刺多條膽道進(jìn)行引流，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低。

綜上，膽道支架植入+引流管置入125I粒子條對(duì)膽道受壓及狹窄不嚴(yán)重的MOJ患者療效較佳；但本研究樣本量小，且缺乏與其他治療方法的比較，有待進(jìn)一步完善。