糖尿病并發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)因素及定量分析研究*

常 杰，李延紅

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 開封 475000

隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)和生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率也呈逐年增高的趨勢(shì)，該病常見、多發(fā)，已成為繼腫瘤、心血管疾病后第三大嚴(yán)重危害人類健康的非傳染性慢性疾病。糖尿病可引起體內(nèi)多種代謝紊亂，并發(fā)神經(jīng)、腎臟、血管、眼等多種器官慢性損害，腦梗死便是其中一種，也是糖尿病致死的重要原因之一［1］。高遷移率 族 蛋 白 B1（high mobility group box protein B1，HMGB1）是一種遲發(fā)型炎癥因子，在急性腦梗死中可過(guò)度表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡、血腦屏障通透性調(diào)節(jié)等病理生理學(xué)過(guò)程，還增加胰島素抵抗，引起糖耐量異常，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成［2］，而動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成便是腦梗死的病理基礎(chǔ)［3］。因此，HMGB1作為炎癥因子在糖尿病并發(fā)腦梗死中可起到很大作用。本研究選取河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的150例糖尿病患者，按是否合并腦梗死分為糖尿病組和糖尿病并發(fā)腦梗死組，對(duì)糖尿病并發(fā)腦梗死患者的血清HMGB1和其他臨床資料進(jìn)行研究，尋求血清HMGB1檢測(cè)在判斷糖尿病并發(fā)腦梗死中的應(yīng)用價(jià)值，并進(jìn)行其他影響因素分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月—2018年1月收治的150例糖尿病患者臨床資料，其中男性102例，女性48例；年齡42～75歲，平均年齡（58.74±13.26）歲；病程5～14年，平均病程（9.32±3.65）年；收縮壓（SBP）109～138 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均SBP（123.65±12.57） mmHg，舒張壓（DBP） 67～85 mmHg，平 均DBP（76.01±8.33）mmHg；空腹血糖（FBG）5.67～10.36 mmol/L，平均FBG（8.24±1.98）mmol/L，糖化血紅蛋 白（HbAlc） 5.34%～10.92%，平 均HbAlc（8.31±1.88）%；三酰甘油（TG）1.12～3.56 mmol/L，平均TG（2.26±1.07）mmol/L，總膽固醇（TC）4.49～7.62 mmol/L，平均TC（6.03±1.22） mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C） 0.51～1.30 mmol/L，平均HDL-C（0.94±0.26）mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 2.45～4.67 mmol/L，平 均LDL-C（3.56±0.97） mmol/L； HMGB1（3.29-7.06）μg/L，平均HMGB1（5.14±1.67）μg/L；根據(jù)其是否合并腦梗死分為糖尿病組130例，糖尿病合并腦梗死組20例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）符合1995年第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。（3）患者臨床資料完善。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）心臟病病史。（2）嚴(yán)重心肝腎疾病。（3）腫瘤及感染病。（4）妊娠期或哺乳期女性。（5）有酒精藥物濫用史。

1.4 方法

收集兩組患者性別、年齡、病程，選用患者入院后第一次校正水銀血壓計(jì)測(cè)量結(jié)果為本次研究SBP、DBP數(shù)據(jù)。所有病例均空腹12 h后清晨抽取EDTA抗凝血2 mL用于HbAlc測(cè)量，取不抗凝血5 mL用于FBG測(cè)量，取肘靜脈血3 mL用于血清中TG、TC、HDL-C及LDL-C測(cè)量，所有血樣均在3 h內(nèi)進(jìn)行3 000 r/min離心20 min，取血清，HbAlc采用免疫透射比濁法測(cè)定，F(xiàn)BG采用己糖激酶法測(cè)定。TG、TC、HDL-C及LDL-C采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定。抽取肘靜脈血2 mL，離心取血清，分裝后-80℃冰箱凍存，并采用美國(guó)R&D公司產(chǎn)定量酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒，酶標(biāo)儀檢測(cè)450 nm處讀取吸光值，分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算血清中HMGB1含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析有差異的項(xiàng)目納入多因素分析，多因素分析采取logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料情況

糖尿病合并腦梗死組年齡、病程、SBP、DBP、血清FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HMGB1水平均顯著高于糖尿病組（P＜0.05），HDL-C水平顯著低于糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料情況

2.2 糖尿病并發(fā)腦梗死的多因素logistic回歸分析

多因素分析顯示血清HbAlc、TC、LDL-C及HMGB1均為糖尿病并發(fā)腦梗死的獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 糖尿病并發(fā)腦梗死的多因素logistic回歸分析

2.3 影響因子判斷糖尿病并發(fā)腦梗死的價(jià)值分析

分別以HbAlc、LDL-C、TC及HMGB1為檢驗(yàn)變量，以是否發(fā)生腦梗死為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，見圖1，結(jié)果見表3。

表3 影響因子判斷糖尿病并發(fā)腦梗死的ROC分析結(jié)果

圖1 影響因子判斷糖尿病并發(fā)腦梗死的ROC分析

3 討論

據(jù)2010年發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》［6］中指出，中國(guó)已成世界糖尿病第一大國(guó)，患病人群數(shù)量占全球30%，而80%的糖尿病患者死于大血管病變，在東方國(guó)家則主要表現(xiàn)為腦血管病變。究其原因，是因?yàn)樘悄虿”旧硪鸬难x異?？尚纬芍|(zhì)血管皮上沉積，引起炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)粥樣斑塊，從而出現(xiàn)腦組織軟化甚至壞死，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生［7］。糖尿病患者的腦梗死發(fā)生率為無(wú)糖尿病者的2～4倍，這在老年糖尿病患者中更為常見，其發(fā)病后存活者也大多遺留癱瘓、失語(yǔ)等后遺癥，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡早檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)腦梗死患者的危險(xiǎn)因素以進(jìn)行干預(yù)，對(duì)制止或延緩其發(fā)生具有重要的臨床意義。

本研究表明，病程越長(zhǎng)、年齡越大的患者更有可能并發(fā)腦梗死，這是由于患者長(zhǎng)期血糖控制不良導(dǎo)致的過(guò)度氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，加重代謝紊亂、腦動(dòng)脈硬化及微血管病變，而年齡越大的患者可能合并的危險(xiǎn)因素便越多，更易發(fā)生心腦血管疾病，增加腦梗死的發(fā)生率。高血壓是公認(rèn)腦梗死極為重要的危險(xiǎn)因素，其可導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮損害，從而引起一系列如血小板黏附、平滑肌細(xì)胞增生、動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積及巨噬細(xì)胞移走等異常病癥，導(dǎo)致小動(dòng)脈及微血管壁節(jié)段性脂質(zhì)透明樣變，微動(dòng)脈瘤形成及纖維蛋白樣壞死，最后因血管腔狹窄而觸發(fā)梗死，本研究中糖尿病并發(fā)腦梗死組SDP、DBP均要高于糖尿病組便證實(shí)了這一點(diǎn)。但多因素分析結(jié)果顯示血壓、年齡、病程并非獨(dú)立影響因素，可能是因上述因素需相互發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)病理進(jìn)程，且本研究樣本量小，為回顧性分析，可能也是統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生偏差。

高血糖對(duì)腦梗死發(fā)生有著直接的作用，通過(guò)形成糖基化終末產(chǎn)物，激活多元醇通路、蛋白激酶C及氨基己糖等途徑直接或間接參與對(duì)細(xì)胞核血管的損傷，而血糖控制不良同樣影響腦梗死患者的預(yù)后及死亡率，急性腦梗死又會(huì)加重糖代謝紊亂，兩者相互影響，本研究中，糖尿病并發(fā)腦梗死組FBG、HbAlc指數(shù)均要高于糖尿病組。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，將嚴(yán)重影響體內(nèi)脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致TC、TG、LDL-C升高及HDL-C降低，TC過(guò)高易造成動(dòng)脈壁沉積，直接導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。TG增高同時(shí)造成子顆粒LDL的增加和HDL的減少，LDL的輕度增高便足以觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，而HDL則作用于清除體內(nèi)膽固醇，被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白。TC、TG、LDL-C的升高和HDL-C的降低直接增加動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，與本次研究結(jié)果相符［8］。

HMGB1作為一種炎癥因子廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞中，其生物功能眾多，在神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程、炎癥發(fā)生過(guò)程、組織損傷后修復(fù)及動(dòng)脈粥樣硬化等方面都有著相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用［9］。糖尿病作為一種由多炎癥因子共同參與的非特異性炎癥反應(yīng)性疾病，患者受損胰島β細(xì)胞發(fā)生的炎癥反應(yīng)和長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)都將刺激HMGB1的分泌和生成，而HMGB1反過(guò)來(lái)又加重胰島β細(xì)胞的損害，兩者惡性循環(huán)，在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。而王守章等人［11］則作出了對(duì)HMGB1在腦梗死中作用的研究，提出HMGB1將加速炎癥的反應(yīng)速度、加重腦損傷程度。本研究中，糖尿病并發(fā)腦梗死組的HMGB1水平要顯著高于糖尿病組也證實(shí)了這一點(diǎn)，推測(cè)與HMGB1能通過(guò)NF-кB信號(hào)通路造成腦缺血損傷有關(guān)，HMGB1通過(guò)激活TLR2和TLR4受體通路、刺激CRP等炎癥因子的釋放來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生［12］。本研究采用ROC定量分析各指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)腦梗死的價(jià)值，結(jié)果顯示HMGB1判斷腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.846，提示其具有良好的應(yīng)用價(jià)值。臨床實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)HMGB1，有助于指導(dǎo)干預(yù)，降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

綜上所述，HMGB1與年齡、病程、SDP、DBP、FBG等因素參與糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)生，應(yīng)引起臨床重視。