乳腺癌骨轉移臨床診療專家共識

中國抗癌協(xié)會骨腫瘤和骨轉移瘤專業(yè)委員會

近年來， 我國腫瘤發(fā)病率以及死亡率呈逐年升高趨勢，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因[1]。乳腺癌是影響女性健康的首要惡性腫瘤，據(jù)不完全統(tǒng)計，2018年全球確診超過210萬例，死亡約63萬例[1-2]。在我國，其發(fā)病率和死亡率分列女性惡性腫瘤第1位及第5位，人口標化率分別為31.54/10萬及6.67/10萬，年均新發(fā)病例約26.86萬例，因病死亡6.95萬例[3]。骨骼是乳腺癌最常見的遠處轉移部位，約占所有轉移性乳腺癌患者的60%～75%[2，4]。研究發(fā)現(xiàn)激素受體陽性型乳腺癌更易發(fā)生骨轉移[2]。乳腺癌骨轉移是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，治療方案的選擇存在一定困難。乳腺癌骨轉移的診療提倡多學科共同協(xié)作（multiple disciplinary treatment，MDT），合理而有計劃的為患者制定個體化的綜合治療方案，治療目的是為了緩解癥狀，減緩腫瘤進展，改善患者生存質量，延長生存時間[2]。本專家共識基于循證醫(yī)學證據(jù)，力求為乳腺癌骨轉移的臨床診療提供幫助與指導。

1 乳腺癌骨轉移的臨床表現(xiàn)

乳腺癌骨轉移在臨床上多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的溶骨性病變，少數(shù)患者表現(xiàn)為溶骨成骨混合性病變。骨轉移灶破壞骨的生理結構與機械強度，常伴有中重度骨痛，嚴重者可發(fā)展為病理性骨折。骨轉移灶形成的軟組織包塊可對周圍重要神經(jīng)血管形成壓迫，導致肢體局部功能喪失。骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨相關事件（skeletal-related events，SREs）的出現(xiàn)，嚴重影響患者的自主活動能力及生存質量[4]。

2 乳腺癌骨轉移評估與診斷方法

對疑似乳腺癌骨轉移患者應進行充分的治療前評估。包括病情評估、預期生存評估、影像學評估、病理學及生物化學標志物評估。對既往有乳腺癌病史且出現(xiàn)或可能出現(xiàn)骨相關事件的患者推薦進行下述檢查：

2.1 影像學評估

1）骨放射性核素顯像（emission computed tomography，ECT）：為骨轉移篩查的最常用方法。具有敏感性高、全身顯像不易漏診的優(yōu)點[5]。但同時也存在特異性較低，不能顯示骨破壞程度等問題，需與其他檢查聯(lián)合使用。故常推薦用于出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉移的乳腺癌患者的篩查，以及診斷為乳腺癌骨轉移患者的常規(guī)復查手段。檢查結果方面，絕大部分乳腺癌骨轉移病灶均表現(xiàn)為局部核素攝取增加。對于骨放射性核素顯像提示異常的乳腺癌患者，應進一步針對可疑部位進行X線、CT或MRI檢查，以明確病變性質。

2）X線：X線檢查是診斷乳腺癌骨轉移的最基本和最主要的方法，應與臨床癥狀和ECT結合使用。通過對ECT識別的重點區(qū)域行X線檢查，可以明確病變具體位置和與周圍骨與關節(jié)的關系。X線檢查特異性較高，但敏感性較低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉移灶[5]。乳腺癌骨轉移在X線上常表現(xiàn)為溶骨性破壞，但也可見成骨性或混合性病變。通過X線檢查可識別骨破壞性質，發(fā)現(xiàn)病理性骨折，以及評估病灶發(fā)生病理性骨折的風險等。

3）計算機斷層掃描CT：CT較X線的敏感性和特異性均更高。對病變部位進行CT檢查可以進一步明確病變和相鄰組織關系，對判斷皮質骨破壞范圍及程度較有幫助，尤其適用于復雜解剖部位的轉移灶。增強CT掃描可用于判斷病變血供情況，并顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結構的關系，為外科治療提供幫助。

4）磁共振成像MRI：MRI對診斷乳腺癌骨轉移的敏感性更高，能更準確地顯示病灶侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況，明確病變與周圍軟組織和重要神經(jīng)血管關系，是評價乳腺癌骨轉移骨髓內浸潤的首選工具[5]。同時對于位于脊柱的轉移性病灶，MRI在判斷病變范圍，脊髓及神經(jīng)受累及情況具有突出優(yōu)勢。

5）正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）：PET-CT對于骨轉移診斷的敏感性和特異性均高于骨放射性核素顯像，可以反映腫瘤細胞的代謝水平，同機CT可以輔助精確定位且全身顯像，是相對于骨放射性核素顯像更有效的乳腺癌骨轉移篩查工具 。另一方面，目前PET-CT所常用的示蹤劑18F-FDG易富集于溶骨性及骨髓浸潤病變，適合乳腺癌骨轉移的成像需求，是乳腺癌骨轉移療效評估和病情跟蹤的良好手段。

2.2 病理學評估

乳腺癌患者骨病灶的組織病理學檢查是診斷乳腺癌骨轉移的金標準。如果臨床上可行，應積極對可疑骨病灶進行組織學檢查以明確診斷，尤其是首次出現(xiàn)的可疑轉移灶和單發(fā)骨病灶。如組織病理學確診為乳腺癌骨轉移，應同時對轉移灶的分子分型進行判斷。尤其在治療反應不符合原發(fā)灶腫瘤分子分型特點，及原發(fā)病灶分子分型不明確的患者中更為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉移患者原發(fā)灶和轉移灶中存在相當比例雌激素受體及Her-2表達不一致情況，為腫瘤系統(tǒng)性治療帶來困擾[6]。

乳腺癌可疑骨轉移病灶的組織病理學檢查應遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，對于特殊解剖部位可在影像學引導下進行?；顧z方式主要有粗針穿刺活檢和切開活檢。活檢前應完善患處CT或MRI掃描，以進行全面的術前規(guī)劃，盡量避開壞死區(qū)域，選取活躍溶骨性區(qū)域取材。原則上應避開重要血管神經(jīng)束，穿過最少的組織解剖學間室。取材量應滿足常規(guī)組織病理學及分子病理學診斷的要求。

2.3 分子生物學評估

1）骨代謝的生物化學標志物：可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，是評價治療反應的輔助指標。主要有反映溶骨代謝水平的標志物，包括Ⅰ型膠原α1羧基末端肽（C-terminal telopeptide of type I collagen，CTX）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen，ICTP）、Ⅰ型膠原N末端肽 （N-telopeptide of type I collagen，NTX）、骨唾液蛋白（bone sialoprotein，BSP）等。另一方面是反應成骨性代謝水平的標志物，主要有骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、ALP、Ⅰ型溶膠原N末端肽（procollagenⅠ N-terminal propeptide，PINP）等[7]。

2）藥物靶點檢測：不能作為骨轉移診斷的方法。僅在相關靶向藥物可及的情況下，為治療困難，進展迅速的特殊類型乳腺癌骨轉移患者提供挽救治療思路。如針對三陰性乳腺癌患者進行PD-L1，BRCA等表達水平檢測等。

2.4 生存質量評估

乳腺癌骨轉移瘤的治療多為姑息性，提高或維持患者的生存質量是各方共識。應注重患者的主觀感受，強調患者進行自我評價（patient-reported outcome，PRO）的意義。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）提出的QLQ-BM22和QLQ-C30量表，在我國經(jīng)過了效度、信度、跨文化適應性的驗證,可作為評估乳腺癌骨轉移患者生存質量的一份有效量表[8]。

2.5 乳腺癌骨轉移診斷

乳腺癌骨轉移指臨床或病理診斷為乳腺癌的患者，骨病變組織病理學檢查符合乳腺癌轉移。對于既往乳腺癌病理診斷明確，且具有典型骨轉移影像學表現(xiàn)的病例可臨床診斷為乳腺癌骨轉移。

3 乳腺癌骨轉移的治療

3.1 治療目標

乳腺癌骨轉移的治療目標包括下述幾點：緩解疼痛、恢復功能、控制腫瘤進展、預防及治療骨相關事件、改善患者生存質量。

3.2 治療原則

乳腺癌骨轉移作為一種終末期全身性惡性疾病，治療應以全身治療為主。其中，內分泌治療、化療、抗HER-2藥物治療為復發(fā)轉移性乳腺癌的基本治療方式，新型靶向治療如PARP抑制劑、Trop2靶點的抗體藕聯(lián)藥物、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑等在特定患者中顯示出較好的療效，免疫治療如免疫檢查點抑制劑PD-1、PD-L1和CTLA4在乳腺癌特別是三陰性乳腺癌中顯示處一定療效，雙磷酸鹽及地舒單抗可用于預防和延緩骨相關事件的發(fā)生、發(fā)展。合理的局部治療可以更好地控制骨轉移相關癥狀，手術和放療是骨轉移局部治療的有效手段。此外，完善的疼痛管理和關懷支持治療不可或缺，可以明顯改善患者的生存質量，治療流程見圖1。治療方案的選擇應充分考慮患者年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、原發(fā)灶和轉移灶的激素受體狀態(tài)和HER-2狀態(tài)、既往治療情況（療效、不良反應、耐受性等）、無病間期、腫瘤負荷（轉移部位和數(shù)量）等因素，并應根據(jù)患者癥狀嚴重程度、是否有快速控制疾病和（或）癥狀的需求，制定個體化的綜合治療方案?？偟膩碚f，對于激素受體陽性、疾病進展相對緩慢、不合并內臟轉移、非內分泌原發(fā)耐藥患者應優(yōu)先考慮內分泌治療。激素受體陰性、術后無病間期短、合并內臟轉移、對內分泌治療無反應的患者應優(yōu)先考慮化療。Her-2陽性乳腺癌患者應合并抗Her-2治療。

圖1 乳腺癌骨轉移治療流程

3.3 乳腺癌骨轉移藥物及放射治療療效評估

乳腺癌骨轉移患者在接受藥物和放射治療過程中，應根據(jù)治療周期進行治療療效評估，以判斷治療的有效性。療效評價主要從患者癥狀、實驗室檢查及影像學檢查等多個方面綜合進行。一般來說，患者主觀骨痛癥狀的減輕，骨內病變邊界清晰化，密度增高，軟組織包塊體積縮小，腫瘤中心出現(xiàn)液化壞死，ECT或PET-CT提示腫瘤攝取減少等，均可能提示腫瘤治療有效。

3.4 內分泌治療

對于激素受體陽性、Her-2陰性、不伴廣泛的或癥狀明顯的內臟轉移的乳腺癌骨轉移患者可優(yōu)先考慮內分泌治療。芳香化酶抑制劑+CDK4/6抑制劑、氟維司群+CDK4/6抑制劑、單藥氟維司群等均為可選方案，近年來，HDAC抑制劑、PI3K抑制劑等亦有循證證據(jù)。內分泌治療應參考患者在輔助治療階段及復發(fā)轉移后使用內分泌藥物的種類、時間和月經(jīng)狀態(tài)進行。對于既往內分泌治療有效（臨床有效或持續(xù)穩(wěn)定）的患者，無論是否絕經(jīng)，仍有可能從后續(xù)內分泌治療中獲益，故在疾病進展后可換用其他不同機制的內分泌藥物治療。連續(xù)三線內分泌治療無效通常提示內分泌治療耐藥，應換用化療。治療藥物詳見乳腺癌治療指南[9]。

3.5 化療

對于激素受體陰性、Her-2陽性、伴有廣泛的或有癥狀的內臟轉移、疾病發(fā)展較快以及激素受體陽性但對內分泌治療無效的乳腺癌骨轉移患者應考慮化療。推薦的首選化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。聯(lián)合化療通常起效快，作用強，有更好的客觀緩解率，適合腫瘤生長較快、腫瘤負荷較大或廣泛內臟轉移的患者，但是常伴有明顯的不良反應，可能影響患者的生存質量且生存獲益有限。對于腫瘤生長較慢、腫瘤負荷較小、無明顯癥狀，難以耐受聯(lián)合化療的患者可考慮單藥序貫化療。單純骨轉移患者一般不采用聯(lián)合化療。化療方案詳見乳腺癌治療指南[9]。

3.6 抗HER-2藥物

對于乳腺癌骨轉移患者，應盡量再次檢測骨轉移灶的Her-2狀態(tài)，對Her-2陽性（免疫組織化學強陽性或熒光原位雜交檢測顯示HER-2基因擴增）的乳腺癌骨轉移患者，應以抗Her-2治療作為基礎。對于Her-2陽性且激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者來說，如可耐受化療，則應首先考慮抗Her-2治療聯(lián)合化療。抗Her-2治療一線方案應首選曲妥珠單抗（trastuzumab）及帕妥珠單抗（pertuzumab）雙聯(lián)靶向抗Her-2治療聯(lián)合紫杉類藥物[10-11]。治療藥物詳見乳腺癌治療指南[9]。

3.7 骨改良藥物

1）雙膦酸鹽（bisphosphonates）：是治療乳腺癌骨轉移的有效藥物，其有效成分為焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，能阻止腫瘤轉移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其SREs 。對于乳腺癌骨轉移患者，如果其預期生存時間≥3個月，且血肌酐低于30 mg/L，在給予化療、內分泌治療及抗Her-2治療等治療疾病本身的基礎上，應盡早給予雙磷酸鹽治療。隨機臨床試驗證實，雙磷酸鹽的應用可明顯降低骨痛、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關事件的發(fā)生，改善患者的生存質量[12]。

首選推薦唑來膦酸及伊班膦酸，用于治療骨轉移的中位時間為9～18個月，每3個月1次的使用可有效預防SREs的發(fā)生，持續(xù)給藥18～24個月能夠明顯降低SREs的發(fā)生率[13]。即使在應用雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生SREs，仍建議繼續(xù)用藥，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長期用藥[14]。如在用藥過程中出現(xiàn)明確與雙磷酸鹽治療相關的嚴重不良反應或臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時，應停止使用或換用另一類雙磷酸鹽藥物。需要注意的是，骨痛緩解并不是停藥指征。

雙磷酸鹽應用的注意事項：

①雙膦酸鹽可增加患者腎功能負擔。雖然大多數(shù)均為輕癥，但在應用前應綜合評估患者腎功能，對于腎功能重度不全患者應減量或延長輸注時間[15]。

②應用雙膦酸鹽治療可增加發(fā)生低鈣血癥發(fā)生的風險。長期使用患者應關注補充鈣劑（1 200～1 500 mg/d）和維生素D（D3 400～800 IU/d）[16]。

③研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可能導致無菌性下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）等副作用，且常與侵入性口腔科操作相關[17]。因此在初始治療前應該進行口腔檢查并且保持良好的口腔衛(wèi)生狀態(tài)。在治療期間盡可能避免進行牙科手術或口腔內有創(chuàng)操作，至少每6個月進行全面的口腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應早期采取積極治療。

2）地舒單抗（denosumab）：是一種全人源單克隆抗體，以高特異性和高親和力與核因子κB受體活化因子配體[receptor activator of nuclear factor-κB（NFκB）ligand，RANKL]結合，阻止RANKL與其受體核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結合，從而抑制破骨細胞形成和活化，抑制骨吸收。研究顯示地舒單抗可以延遲乳腺癌患者SREs發(fā)生時間，降低SREs發(fā)生次數(shù)，效果優(yōu)于雙膦酸鹽[18]。全球多家權威指南美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤學會（EMSO）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）均肯定地舒單抗在乳腺癌骨轉移中的地位，NCCN等循證醫(yī)學指南以ⅠA類推薦[9,19-20]。對于存在腎功能不全或聯(lián)合應用鉑類等腎毒性藥物的患者來說，地舒單抗的優(yōu)勢則更加明顯。

推薦使用劑量：120 mg，每4周皮下注射，由于在治療過程中容易出現(xiàn)低磷血癥和低鈣血癥，應用地舒單抗前及治療過程中應監(jiān)測血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平，對相應電解質予及時補充。同時避免口腔有創(chuàng)操作，預防頜骨壞死的發(fā)生。

3.8 放療

放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法。其目的是為了在患者有限的生存期內，預防或減輕因骨轉移病灶引起的癥狀和功能障礙，也可用于姑息手術后快速進展病變的局部控制。同時，隨著腫瘤藥物發(fā)展，對于全身藥物控制的患者特別是寡轉移患者，局部放療可以進一步鞏固全身效果，延長生存期。骨轉移放射治療的方案需要根據(jù)轉移灶部位、鄰近限量器官、疼痛程度以及是否再次治療來決定照射總劑量和分次劑量。放射治療的方法包括體外照射和放射性核素內照射。

1）體外照射：是乳腺癌骨轉移姑息性放療的首選方法。局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導致的疼痛，減緩局部疾病進展。隨著放療技術的發(fā)展，調強適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）技術的出現(xiàn)，較普通放療顯著提高了放療效率，同時降低了對周圍組織損傷和并發(fā)癥[20]。而對于脊柱，骨盆等骨轉移部位，因為緊鄰脊髓、馬尾等重要復雜解剖結構，立體定向放療成為主流治療技術。

2）體外放療適應證：

①經(jīng)疼痛管理和系統(tǒng)治療仍癥狀持續(xù)的非承重骨的骨轉移灶[21]。

②承重部位有癥狀骨轉移灶的姑息性放療[22]。

③已發(fā)生或將發(fā)生的病理性骨折，無法耐受手術。

④姑息手術后快速進展的病灶的局部控制。

⑤長期生存患者寡轉移灶[23]。

3）體外放療常用劑量及分割方法

①普通放療：300 cGy/次，共10次；200 cGy/次，共20次；400 cGy/次，共 5次；800 cGy/次，單次照射（適用于非中線骨轉移病灶，行動不便急需解決骨痛的患者）。研究顯示，不同方案照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性差異無統(tǒng)計學意義，也有研究顯示放療聯(lián)合雙膦酸鹽可提高治療有效性[21]。單次放療后再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉移單次照射技術尤其適用于活動及搬動困難的晚期癌癥患者。

②立體定向放療：根據(jù)腫瘤部位，體積，累及病灶節(jié)段等一般給予24 Gy/1次，30～36 Gy/3次，40 Gy/5次等根治劑量。針對姑息治療的患者，一般給予25～30 Gy/5次劑量等方式[24]。

4）放射性核素內照射：放射性核素治療對治療多發(fā)骨轉移癌具有確切療效，但應嚴格掌握適應證。內照射僅考慮選擇性應用于全身廣泛性骨轉移患者緩解骨痛癥狀，且99Tcm-MDP骨顯像證實骨轉移病灶處有濃聚的病例。89Sr是乳腺癌骨轉移內照射放射治療中最常用的核素藥物，其體內代謝特點與鈣相似，能夠在病變骨富集且半衰期長于正常骨，具有應用優(yōu)勢[25]。常用劑量為1.48 MBq/kg～2.22 MBq/kg。臨床結果表明，低于 1.11 MBq/kg時緩解疼痛療效明顯減弱，過大劑量不但加重經(jīng)濟負擔和不良反應，而且療效并不隨劑量的增加而提高。重復治療間隔為3個月以上[26]。放射性核素內照射的絕對禁忌證為妊娠或哺乳期患者。同時，由于全身內照射帶來的骨髓抑制，血細胞計數(shù)減少和腎小球濾過率降低的患者為相對禁忌證。由于骨髓抑制持續(xù)時間較長，對于有可能接受化療的患者應合理計劃。

3.9 手術治療

外科手術治療能夠在最大程度上緩解腫瘤對周圍神經(jīng)血管的壓迫癥狀，減輕癌痛，恢復肢體結構和運動系統(tǒng)功能[27]。雖然對于全身疾病來講，乳腺癌骨轉移的手術往往是姑息性的，但很多情況下，如不對骨轉移灶進行適當?shù)耐饪聘深A，患者生存質量將受到明顯影響。手術治療的核心在于對具有潛在病理性骨折發(fā)生風險病灶的手術時機和手術方式進行有效判斷，爭取在骨折前、截癱前進行處理，使患者免受不必要的痛苦[28]。同時恢復骨機械結構和功能，提高生存質量。另一方面，手術可獲得骨轉移病灶的組織學診斷，便于疾病的進一步綜合治療。

1）預后評估：以最終使患者獲益為出發(fā)點，對擬行手術治療的乳腺癌骨轉移患者在術前進行預后評估，權衡手術利弊，對決定手術時機和手術方式十分重要。對于骨轉移癌患者整體預后評估，目前常用的有Path-Fx系統(tǒng)，改良Katagiri評分等[29-30]，以及專門針對乳腺癌骨轉移患者的預后評價體系等[31]。對于特殊轉移部位，如脊柱轉移性病灶，常用的有改良Tokuhashi評分，Tomita評分等[32-33]。推薦應用以上評價系統(tǒng)為術前計劃提供參考。

2）手術相對適應證：對乳腺癌骨轉移病灶進行手術計劃前應充分考慮以下外科治療的適應證，制定合理的手術方案[8，34-35]。

①肢體轉移灶已發(fā)生或將發(fā)生病理性骨折。

②脊柱轉移灶已發(fā)生或將發(fā)生病理性骨折、脊柱不穩(wěn)定、脊髓神經(jīng)根壓迫。

③系統(tǒng)治療和疼痛管理難以控制的骨痛，且有對應定位的骨病灶。

④腫瘤對系統(tǒng)治療有效，但合并藥物難以控制的局部癥狀。

⑤孤立的骨轉移灶。

⑥患者預期生存＞3個月，外科團隊評估手術計劃可使患者在生存期內獲益。

⑦術前一般狀況良好，未合并不可控的內臟器官轉移和腦轉移。

3）手術相對禁忌證：

①預期生存期＜3個月。

②術前患者一般情況較差，ECOG評分＜2分，或KPS＜50分。

③合并嚴重的心血管、呼吸系統(tǒng)疾病，不可耐受系統(tǒng)麻醉。

④全身多發(fā)骨破壞，合并不可控的內臟轉移和腦轉移病灶。

4）手術方式選擇：手術方式的選擇取決于病變位置及患者預期壽命，應充分體現(xiàn)個體化?？偟脕碚f，對于預期壽命較短、全身治療效果不佳、疾病進展迅速、病變數(shù)量較多的患者，病變位于肢體的應以姑息性固定手術為主，位于脊柱的應以神經(jīng)根減壓、脊髓減壓、分離手術為主，盡量恢復骨的連續(xù)性和機械性，緩解疼痛，減輕神經(jīng)和脊髓的物理性壓迫，為放療提供條件。對于預期壽命較長、全身治療有效、疾病進展相對緩慢、孤立性病變的患者，應更多考慮病變切除、重建的手術方式，以期一次手術能為患者在后續(xù)生存期內達到控制局部腫瘤和恢復肢體功能的目的[8，34-35]。

5）肢體長骨：應積極對位于肢體的病變在病理性骨折發(fā)生前進行外科干預，使患者免受不必要的病理性骨折痛苦。預防性內固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要更簡單和安全。預判骨轉移病灶發(fā)生病理性骨折的風險十分重要，應對每個影像學確診的乳腺癌骨轉移病例進行獨立分析[36]。另一方面，對內固定物進行選擇時應實現(xiàn)即刻穩(wěn)定性，預計使用時間應長于患者預期壽命，并且堅強固定應覆蓋包括所有骨強度降低區(qū)。

①長骨病理骨折的風險評價：評估病理性骨折發(fā)生風險的方法較多，但Mirels評分系統(tǒng)因其應用簡單有效較為普遍被臨床接受[37]。該評分系統(tǒng)主要包括骨病變的性質、部位、疼痛和皮質的病變范圍4個方面。推薦在患者評分≥8分時進行預防固定。如評分＜7分提示病理性骨折的風險較低（表1）。但也應充分認識到，僅通過X光片來判斷骨病變的范圍存在局限性。應充分借助CT或MRI檢查協(xié)助判斷病變的范圍，更好的評估病理性骨折的發(fā)生風險。

表1 Mirels評分

②治療方式：⑴釘板固定：對病理性骨折采取切開復位內固定的治療措施時，可對病灶進行刮除，應用骨水泥填充來增加重建后的穩(wěn)定性，提高軸向和旋轉的穩(wěn)定性。需根據(jù)骨折部位、臨近骨質量、刮除后殘留骨量決定應用固定方式。鎖定鋼板在特殊部位的骨折，如肱骨近端、股骨遠端、橈骨遠端，尤其是骨質條件欠佳時具有應用優(yōu)勢，且可降低術后螺釘拔出率。骨水泥的應用也可以改善螺釘?shù)目拱纬瞿芰?。⑵髓內釘：對于位于股骨、肱骨等長骨骨干病理性骨折或即將出現(xiàn)病理性骨折的患者，應用髓內釘是安全和有效的。髓內釘?shù)拈L度選擇應完全跨越病變區(qū)域，避免選擇過短的髓內釘而造成不必要的應力集中。有研究提示髓內釘固定聯(lián)合病變處的病灶刮除、骨水泥填充治療可進一步緩解患者的骨痛癥狀。⑶腫瘤型假體：當病變臨近或累及肢體大關節(jié)，需要進行徹底切除或內固定難以達到治療目的時，可以使用腫瘤型假體進行重建。腫瘤型假體能夠提供即刻負重和穩(wěn)定性，使患者快速恢復活動。組配式假體可以更好的匹配每個患者的需要。通常采用骨水泥固定假體以提供即刻的穩(wěn)定性。

6）脊柱：手術治療乳腺癌脊柱轉移癌患者的目的是解除神經(jīng)壓迫、減輕患者疼痛、重建或維護脊柱穩(wěn)定性并為放療提供條件。推薦應用NOMS流程圖（圖2）綜合評價患者病情并設計治療方案，應用SINS評分判斷脊柱穩(wěn)定性（表2），應用ESCC評分（圖3）判斷脊髓壓迫程度[38-39]。手術計劃應參考Tomita評分、改良Tokuhashi評分來指導治療。如Tomita評分2～3分者可行廣泛或邊緣切除以獲得長期的局部控制；4～5分者可行邊緣或病變內切除以獲得中期的局部控制；6～7分者可行姑息性手術，8～10分者不應手術而行支持治療[32-33]。

圖3 ESCC分級

表2 脊柱骨轉移不穩(wěn)定性評估評分[39]

圖2 乳腺癌脊柱轉移治療流程NOMS流程圖

在應用評分的基礎上還應注意以下要素：①手術應積極解除脊髓、神經(jīng)根的壓迫或壓迫風險，以重建或維護脊柱穩(wěn)定性為目標。②對腫瘤組織的去除應以解除在患者預期壽命內無再次造成脊髓壓迫風險為目標。③對于腫瘤侵犯廣泛的病例，應以分離手術等方式解除脊髓神經(jīng)壓迫，重建脊柱穩(wěn)定性，為放療提供條件[35，40]。

由于脊柱解剖結構的特殊性，多種影像學引導下的微創(chuàng)介入治療技術在乳腺癌骨轉移局部控制、減輕疼痛、改善生存質量方面的應用中也展現(xiàn)出優(yōu)勢。如射頻消融治療，是利用射頻針產(chǎn)熱形成的物理化學效應直接殺傷腫瘤細胞使其發(fā)生不可逆損傷的一種微創(chuàng)的治療技術[41]。又如微創(chuàng)技術骨成形術，通過建立經(jīng)皮穿刺通道，將骨水泥（甲基丙烯酸甲酯PMMA）注入溶骨性病灶內，待其固化后起到填充空間、穩(wěn)定結構的作用，同時骨水泥在固化過程中放熱也可殺傷部分腫瘤組織。其主要包括經(jīng)皮椎體成形術、后凸成形術。適用于各種溶骨性病變，在脊柱應用較有優(yōu)勢，也可應用于其他部位如骨盆等[42]。此類技術既可以與開放手術結合應用，也可在術中影像的指導下微創(chuàng)經(jīng)皮操作，適用于因全身情況差不能耐受手術或頑固性疼痛的患者。

7）骨盆：是乳腺癌骨轉移好發(fā)的部位之一，同時因其特殊的解剖部位成為了治療的難點，尤其是累及髖臼和骨盆應力傳導區(qū)的病變，因為站立負重時承受了巨大應力，故此部位也是病理性骨折最好發(fā)的部位。髖臼周圍轉移癌常常會導致嚴重疼痛及功能丟失。當出現(xiàn)機械性不穩(wěn)時，與手術治療相比，非手術治療如放化療、抗血管靶向治療及骨改良藥物治療等治療手段不足以緩解疼痛、重建功能并提高生存質量。治療原則應以重建和加強應力傳導區(qū)機械強度和結構，重建受損的髖關節(jié)結構功能為核心?？蛇x擇的方法包括腫瘤的切/刮除術聯(lián)合內固定、骨水泥及人工假體重建。對于位于非應力傳導區(qū)的系統(tǒng)治療無效的有癥狀的病變（恥、坐骨），可行單純切除或放射治療[34，43-44]。

髖臼周圍轉移瘤破壞常導致股骨頭逐漸向髖臼頂部及內側移位，有時可發(fā)生急性髖臼骨折或塌陷。該部位轉移瘤即使進行了有效的放療后仍可能因為放療導致局部骨溶解、骨壞死而發(fā)生病理骨折或關節(jié)塌陷。外科重建時需要保留髖關節(jié)修復骨缺損，以保證向脊柱方向的力量傳導。如果髖臼骨破壞較小，股骨頭移位不明顯，應用普通骨水泥型全髖關節(jié)假體將取得良好的效果。如果髖臼周圍骨質因轉移瘤或放療后骨壞死遭到大范圍破壞，殘留的骨質難以防止髖臼組件的移位和松動，普通的全髖置換難以成功。由于骨水泥可以抵抗壓力但不能抵抗剪切應力，需用斯氏針、空心釘橋接骨缺損、復合骨水泥固定（鋼筋水泥法）。經(jīng)皮髖臼三柱空心螺釘成型固定技術對部分患者可恢復髖臼強度和負重功能[45]。

目前臨床上最常用的髖臼周圍骨轉移瘤分類系統(tǒng)是Harrington于1981年根據(jù)骨折的部位、腫瘤或放療后骨破壞的程度以及穩(wěn)定固定的特殊技術要求對髖臼轉移癌進行的分類，指導髖臼轉移瘤手術[46]。本共識根據(jù)Harrington分型描述了不同的骨缺損的解剖范圍，并提出了相應的治療方法。

Ⅰ型：髖臼外側皮質、髖臼頂及內壁結構完整，關節(jié)面軟骨下骨被轉移灶侵犯。此型雖可出現(xiàn)廣泛轉移灶骨侵犯，但髖臼周圍仍保留充足的正常骨質，對此類使用傳統(tǒng)的骨水泥固定的普通全髖關節(jié)置換可以達到長期牢固固定。

Ⅱ型：髖臼內壁骨質連續(xù)性遭到破壞，但髖臼頂以及與髖臼毗鄰的髂骨及恥坐骨外側皮質完整。采用普通的髖臼基座及傳統(tǒng)的全髖關節(jié)置換術其發(fā)生假體及骨水泥早期松動并向內側移位的幾率較高，即使選擇使用鈦網(wǎng)杯增強髖臼內壁仍不能有效阻止假體內移。對于這種情況，應采用特殊設計的帶翼的髖臼加強杯，可以有效地將假體應力由破損的髖臼內壁分散至髖臼邊緣。

Ⅲ型：髖臼內壁、頂部及邊緣均存在骨破壞。大部分病例伴有廣泛的恥坐骨病變，故此類患者髖臼下緣功能同時丟失。對此類患者，即使使用帶翼的髖臼加強杯的全髖假體重建仍無法獲得有效的固定。這種情況下, 需要在骨盆缺損處放置數(shù)根斯氏針或空心釘架橋連接正常骨、復合骨水泥填充, 稱之為“鋼筋水泥髖臼成形術”。有效的髖臼組件固定應能夠很好地將股骨側負重力量傳導至被腫瘤侵犯區(qū)域上方骨質正常的結構完整的髂骨及骶骨。對于骨盆破環(huán)范圍較大、伴有巨大軟組織腫塊的Ⅲ型骨轉移患者，建議采取整塊切除的方法，可以有效減少術中出血、降低復發(fā)率、延長生存期、提高患者的生存質量。

Ⅳ型：單發(fā)髖臼周圍轉移灶，應行整塊切除并輔以相應重建以達到改善患者預后的目的。

3.10 疼痛管理

乳腺癌骨轉移患者的疼痛管理是綜合治療的重要一環(huán)，影響著患者的生存狀態(tài)。應綜合分析患者臨床癥狀、既往疾病史、既往鎮(zhèn)痛藥物情況和社會經(jīng)濟學因素，建立個性化的疼痛管理方案，同時應關注藥物依賴和非甾體類抗炎藥引發(fā)的副作用。對于乳腺癌骨轉移患者疼痛藥物治療應結合世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥三階梯止痛治療指導原則和《國家癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指導原則，即：①首選口服及無創(chuàng)給藥途徑；②按時服藥；③按階梯服藥；④個體化給藥；⑤關注細節(jié)[47]。

1）疼痛評估：充分進行用藥前疼痛評估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提，應當遵循“常規(guī)、量化、全面、動態(tài)”的癌痛評估原則。通常應用數(shù)字分級法（numerical rating scale，NRS）、面部表情評估量表法及主訴疼痛程度分級法（verbal rating scales，VRS）3種方法；對疼痛病因和類型、疼痛發(fā)作情況（疼痛的部位、性質、程度、加重或減輕的因素）、止痛治療情況、 重要器官功能情況、心理精神情況、家庭及社會支持情況以及既往史（如精神病史、藥物濫用史）等進行全面評估。

2）藥物選擇：

①非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚：是骨轉移疼痛藥物止痛治療的首選基礎用藥，當止痛效果不佳時，或出現(xiàn)中重度疼痛時，推薦合用阿片類鎮(zhèn)痛藥。

②阿片類止痛藥：是中、重度癌痛治療的首選藥物，推薦選擇阿片受體激動劑類藥物。長期用藥時，首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收途徑給藥，也可臨時皮下注射用藥，必要時可以自控鎮(zhèn)痛給藥。使用阿片類藥物時需要注意劑量滴定方法和不良反應管理。當全身阿片類藥物治療弊大于利時，應考慮侵襲性干預措施如神經(jīng)阻滯術、神經(jīng)切斷術等。對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者，可以通過增加鎮(zhèn)痛藥的按時用藥劑量緩解疼痛。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效鎮(zhèn)痛藥。控制突發(fā)性疼痛的短效鎮(zhèn)痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%～10%。

③其他輔助用藥：如三環(huán)類抗抑郁藥可用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛，改善心境和睡眠?？贵@厥類藥（加巴噴丁，卡馬西平等）用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛。糖皮質激素（甲基強的松龍、地塞米松等）用于脊柱轉移有脊髓壓迫癥狀的患者。

4 結語與展望

乳腺癌骨轉移的治療是一個復雜的過程，應綜合考慮腫瘤本身、患者機體狀態(tài)以及現(xiàn)有治療手段等多種因素。一、二線治療方案的臨床研究數(shù)據(jù)較多，但后線治療方案因缺乏高水平的循證醫(yī)學證據(jù)而仍存在一定的局限性。

在過去的幾十年，乳腺癌輔助治療發(fā)生了實質性的改變，使得乳腺癌骨轉移患者的生存期顯著延長，乳腺癌患者的治療逐漸進入慢病管理模式，一些既往的治療研究結果可能不適合目前的治療情況。因此，乳腺癌骨轉移的治療最終依賴于“多學科協(xié)同，個體化方案”的方針。在設計外科治療方案時應充分了解患者的分子分型和預后因素。另一方面，醫(yī)務和科研工作者應致力于設計并推廣高質量的臨床試驗，以尋求乳腺癌骨轉移的最優(yōu)治療策略和最佳藥物選擇，最終達到優(yōu)化治療方案，延長生存時間，提高生存質量的目的。

專家共識委員會

專家組組長：

郭 衛(wèi) 北京大學人民醫(yī)院

專家組成員（按姓氏筆畫排列）：

于秀淳 濟南960醫(yī)院

牛曉輝 北京積水潭醫(yī)院

王國文 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

王 晉 中山大學腫瘤醫(yī)院

王 臻 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院

王 殊 北京大學人民醫(yī)院

葉招明 浙江大學第二附屬醫(yī)院

曲國藩 哈爾濱醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

莊洪卿 北京大學第三醫(yī)院

張偉濱 上海瑞金醫(yī)院

肖建如 上海長征醫(yī)院

吳蘇稼 南京東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

嚴望軍 復旦大學腫瘤醫(yī)院

李建民 山東大學齊魯醫(yī)院

李浩淼 南方醫(yī)科大學第三醫(yī)院

沈靖南 中山大學第一附屬醫(yī)院

邵增務 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院

郭 征 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院

屠重棋 四川大學華西醫(yī)院

董 揚 上海市第六人民醫(yī)院

蔡鄭東 上海市第一醫(yī)院

樊征夫 北京大學腫瘤醫(yī)院