血清CYFRA21-1、HE4水平與非小細(xì)胞肺癌患者病理特征和預(yù)后的相關(guān)性*

汪賽兵 周美文 張宜武

(銅陵市立醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽 銅陵 244100)

據(jù)報(bào)道，肺癌發(fā)病率以及死亡率均位居惡性腫瘤首位，而我國每年約60萬人死于肺癌[1]。因非小細(xì)胞肺癌發(fā)病較為隱匿，部分患者診出時(shí)已處于中晚期，導(dǎo)致療效不是特別理想，既往研究表明患者5年生存率平均為15%～17%[2]。故尋找可反映非小細(xì)胞肺癌患者病情進(jìn)展及預(yù)后的標(biāo)志物是目前腫瘤研究熱點(diǎn)。腫瘤標(biāo)志物(Tumor marke,TM)是腫瘤在發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，其含量通常遠(yuǎn)超正常人體內(nèi)含量，可反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展。血清細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment-1,CYFRA21-1)是癌細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的，在多種正常上皮組織中存在，因癌細(xì)胞壞死、溶解而釋放入血中[3]。既往研究表明CYFRA21-1在肺癌中含量尤其豐富，并認(rèn)為是檢測肺鱗癌的首選TM[4]。解寶泉等[5]認(rèn)為CYFRA21-1水平與存活期有一定的相關(guān)性，對于推斷肺癌患者預(yù)后和指導(dǎo)治療有重要意義。人附睪蛋白4(Human epididymal protein 4,HE4)最初被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中高表達(dá)，且對卵巢癌的診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測有一定價(jià)值[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)HE4在肺癌中也存在高表達(dá)，并與患者不良預(yù)后相關(guān)[7]。目前針對非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1、HE4臨床意義的研究多集中于診斷方面，在病情監(jiān)測以及預(yù)后方面研究較少。基于此，本研究旨在探討血清CYFRA21-1、HE4水平與非小細(xì)胞肺癌患者病理特征和預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2017年2月～2019年5月診治的112例非小細(xì)胞肺癌患者作為肺癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)病理組織確診。②患者臨床資料完整。③患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官實(shí)質(zhì)性疾病。②合并其他腫瘤者。③治療前未檢測血清CYFRA21-1、HE4水平或檢測不齊全。④繼發(fā)轉(zhuǎn)移性肺癌者。⑤隨訪期間失訪患者。另選擇同期來院體檢的健康志愿者92例作為對照組。肺癌組治療后隨訪2年，根據(jù)患者預(yù)后情況分為預(yù)后良好組64例和預(yù)后不良組48例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集患者年齡、性別、病理類型、臨床分期等病理資料。抽取所有研究對象清晨空腹靜脈血3 mL，20～25℃室溫下靜置1 h，以3000 r/min離心15 min，取上清液待測。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清HE4水平，試劑盒由羅氏診斷公司提供；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1水平，試劑盒羅氏診斷公司提供，所有操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。通過電話、查閱病歷資料、門診復(fù)診等方法對所有肺癌患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2021年5月31日，隨訪內(nèi)容為了解患者目前生存情況以及不良預(yù)后(肺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡)出現(xiàn)的具體時(shí)間，生存時(shí)間為患者確診肺癌當(dāng)日至患者出現(xiàn)不良預(yù)后或隨訪截止時(shí)間，時(shí)間均以“月”為單位。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 肺癌組男74例，女38例；年齡35～78歲，平均(54.62±10.35)歲；吸煙45例；飲酒31例；病理類型：腺癌66例，鱗癌46例；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期32例，Ⅲ期51例，Ⅳ期18例。對照組男61例，女31例；年齡38～81歲，平均(55.08±11.24)歲；吸煙34例；飲酒22例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 肺癌組與對照組血清CYFRA21-1、HE4水平比較 肺癌組患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌組與對照組血清CYFRA21-1、HE4水平比較

2.3 不同臨床病理特征血清CYFRA21-1、HE4水平比較 不同性別、年齡以及病理類型患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較無顯著差異(P>0.05)，但不同臨床分期、轉(zhuǎn)移情況患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同臨床病理特征血清CYFRA21-1、HE4水平比較

2.4 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關(guān)性 血清CYFRA21-1、HE4水平均與臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3、圖1。

表3 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關(guān)性

圖1 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期相關(guān)性

2.5 不同預(yù)后患者血清CYFRA21-1、HE4水平 預(yù)后不良組患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著高于預(yù)后良好組(P<0.05)，見表4。

表4 不同預(yù)后患者血清CYFRA21-1、HE4水平

2.6 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線顯示當(dāng)血清CYFRA21-1>6.43 μg/mL或HE4水平>73.12 pmol/L時(shí)，肺癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增高；血清CYFRA21-1、HE4聯(lián)合檢測的AUC值以及敏感度均顯著高于單一檢測(P<0.05)。見表5、圖2。

表5 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

圖2 血清CYFRA21-1、HE4水平對肺癌預(yù)后的預(yù)測曲線

3 討論

非小細(xì)胞肺癌發(fā)生誘因與人體生存環(huán)境關(guān)系密切，近年來，受環(huán)境污染、人類不良吸煙嗜好等諸多因素影響，肺癌發(fā)病率逐年攀升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2000年～2014年間我國城市地區(qū)肺癌增長率為3.0%～4.0%，農(nóng)村地區(qū)為5.3%～7.0%[9]。目前我國早期確診肺癌患者僅20%有手術(shù)機(jī)會，其余80%患者已喪失手術(shù)機(jī)會或無實(shí)質(zhì)性手術(shù)效果[10]。故了解肺癌進(jìn)展情況，對于臨床醫(yī)生診治方案的確定十分重要。既往研究發(fā)現(xiàn)血清癌胚抗原(CEA)、CYFRA21-1等TM對于肺癌的發(fā)生具有較高的診斷價(jià)值[11]。單項(xiàng)TM在肺癌不同分期以及病理分型中具有一定的敏感度，但特異度較差，而多種TM的聯(lián)合，在一定程度上可提高對于肺癌進(jìn)展以及預(yù)后情況的判斷準(zhǔn)確性。

CYFRA21-1是近年來被深入研究的一種新型肺鱗癌TM，多存在于支氣管樹、肺泡等上皮細(xì)胞的胞漿內(nèi)。該TM在一定程度上可提高肺癌早期診斷，在監(jiān)測、療效評估亦有較好價(jià)值，尤其適用于肺鱗癌?；舻さ12]通過比較分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1水平在肺部良性疾病中表達(dá)較低，而在肺癌患者中顯著增高。本研究也表明肺癌患者CYFRA21-1水平更高，與既往研究結(jié)果一致。肺癌細(xì)胞的凋亡會激活蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞角蛋白被降解并釋放入血，從而引起血液中CYFRA21-1含量的增高。HE4最初發(fā)現(xiàn)在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中高表達(dá)的小分子分泌糖蛋白，最近研究表明HE4在除卵巢癌以外的其他癌癥中也存在高表達(dá)現(xiàn)象，尤其是肺癌[13]。劉政宏等[14]采用免疫組化以及ELISA法在肺癌組織以及血清中均檢測出了HE4的高表達(dá)；杜旭升等[15]表明免疫組化HE4陽性肺癌患者5年生存率顯著低于陰性患者，并認(rèn)為HE4表達(dá)與肺癌患者不良預(yù)后相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清HE4水平顯著增高，進(jìn)一步支持了既往研究。HE4在正常細(xì)胞內(nèi)合成以及儲存，正常情況下人血清中HE4含量極低，但當(dāng)正常組織惡變以及浸潤性癌細(xì)胞破壞正常組織結(jié)構(gòu)后，HE4會被釋放進(jìn)入血液系統(tǒng)，導(dǎo)致血清HE4水平升高。在病理特征方面，本研究結(jié)果顯示不同臨床分期、轉(zhuǎn)移情況患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往檀燕[16]研究結(jié)果一致。且本研究還通過Spearman相關(guān)性發(fā)現(xiàn)血清CYFRA21-1、HE4水平均與臨床分期呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明血清CYFRA21-1、HE4水平的高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者部分臨床病理特征有一定相關(guān)性，有望成為監(jiān)測肺癌病情的輔助指標(biāo)。但本研究中肺癌病理類型與CYFRA21-1、HE4水平無相關(guān)性，與耿紀(jì)群等[17]研究結(jié)果不相符，推測其原因可能是本研究納入患者多為中晚期患者，TM在不同病理類型中水平均較高，故差異不顯著；同時(shí)還可能與上述兩種TM對于病理類型診斷尚缺乏特異性有關(guān)。

目前臨床對于血清TM是否對預(yù)后有意義尚存在爭議，部分關(guān)于TM與肺癌預(yù)后的相關(guān)性研究得出了陰性結(jié)構(gòu)。盧暢等[18]對肺癌患者TM與生存期關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1升高組與正常組生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；陳雯微[19]對進(jìn)展期肺癌患者化療前后血清HE4水平對預(yù)后影響，未發(fā)現(xiàn)兩組在總生存期上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但其他研究得出了相反結(jié)論，認(rèn)為血清TM水平可預(yù)測肺癌患者預(yù)后。柴華等[20]研究顯示肺癌轉(zhuǎn)移組血清CEA、CA125水平顯著高于未轉(zhuǎn)移組。本研究結(jié)果顯示預(yù)后不良組患者血清CYFRA21-1、HE4水平顯著高于預(yù)后良好組，通過ROC曲線對上述指標(biāo)的預(yù)后預(yù)測價(jià)值進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示當(dāng)血清CYFRA21-1、HE4聯(lián)合檢測的AUC值以及敏感度均顯著高于單一檢測，提示血清CYFRA21-1、HE4聯(lián)合檢測有望成為預(yù)測預(yù)后的輔助指標(biāo)，且本研究提示當(dāng)血清CYFRA21-1>6.43 μg/mL或HE4水平>73.12pmol/L時(shí)時(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)越大，臨床對于此類患者應(yīng)密切注意。但本研究樣本量小，隨訪周期較短，后續(xù)期望更多的研究納入更大的樣本量以及更完整隨訪，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

4 結(jié)論

非小細(xì)胞肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平均顯著升高，且與臨床分期密切相關(guān)，上述血清TM聯(lián)合檢測可較好的預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后，臨床應(yīng)重視對肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平的監(jiān)測，為非小細(xì)胞肺癌病情以及預(yù)后判斷提供參考。