競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源 RNAs 在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)制中的調(diào)控作用

藍(lán)奉軍 楊華 劉淼 吳鴻斌 孫紅

骨關(guān)節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA ) 又稱(chēng)退行性骨關(guān)節(jié)病，多見(jiàn)于中老年人群，好發(fā)于負(fù)重和活動(dòng)量較多的關(guān)節(jié)。其多由年齡、肥胖、勞損、創(chuàng)傷和關(guān)節(jié)畸形等多因素引起關(guān)節(jié)軟骨損傷退化、關(guān)節(jié)外緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生。OA 發(fā)生后可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、畸形以及活動(dòng)受限。雖然 OA 晚期可行人工關(guān)節(jié)置換，但關(guān)節(jié)假體壽命有限且功能恢復(fù)療效仍不理想。因此，進(jìn)一步探索 OA的致病因素、發(fā)病機(jī)制以及病理分子機(jī)制對(duì)早期防治 OA顯得尤為重要。最新的研究表明，非編碼 RNA 分子在基因調(diào)控中的研究有助于 OA 發(fā)病機(jī)制的探索。據(jù)報(bào)道，由長(zhǎng)鏈非編碼 ( long noncoding RNA，lncRNA )、環(huán)狀 RNA( circle RNA，circRNA )、微小 RNA ( microRNA，miRNA )和信使 RNA ( messenger RNA，mRNA ) 等構(gòu)建的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源 RNA ( competitive endogenous RNA，ceRNA ) 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)已廣泛應(yīng)用于 OA 發(fā)病機(jī)制研究及治療靶點(diǎn)探索。筆者就ceRNAs 的生物學(xué)功能以及其在 OA 發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制作如下綜述，以期進(jìn)一步闡明 ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在 OA發(fā)病機(jī)制中的作用。

一、構(gòu)建 ceRNA 網(wǎng)絡(luò)相關(guān) RNAs 分子

ceRNA 是一種全新的基因表達(dá)調(diào)控模式。相比其它調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更精細(xì)和復(fù)雜，涉及更多 RNA分子，如 lncRNA、circRNA、miRNA 等。lncRNA 是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò) 200nt 的非編碼 RNA，且存在種類(lèi)繁多的外顯子轉(zhuǎn)錄，多數(shù)都不能被翻譯成蛋白質(zhì)而發(fā)揮作用。由于 lncRNA 在序列和空間結(jié)構(gòu)上的不同、表達(dá)水平的不同以及結(jié)合蛋白的不同，其表現(xiàn)出的功能作用不同。根據(jù)不同的功能作用，可將其分為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、誘餌分子、導(dǎo)向分子和支架分子四類(lèi)。研究表明，lncRNA 不僅參與細(xì)胞發(fā)育和個(gè)體發(fā)育，還與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。不僅如此，lncRNA 在表觀遺傳、細(xì)胞周期和細(xì)胞分化等生命活動(dòng)中也發(fā)揮著重要調(diào)控作用。與此同時(shí)，通過(guò)研究 lncRNA 表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，其主要機(jī)制包括DNA 甲基化、基因組印記、基因沉默和 RNA 編輯等。circRNA 存在于絕大多數(shù)生物中，真核生物中最為豐富，其結(jié)構(gòu)上既沒(méi)有游離的 5’ 端和 3’ 端，也沒(méi)有聚腺苷化結(jié)構(gòu)，不易受外切酶的影響，較線(xiàn)性 RNA 更加穩(wěn)定。而且 circRNA 中包含的 miRNA 結(jié)合位點(diǎn)豐富，在競(jìng)爭(zhēng)性基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用。與 miRNA 結(jié)合后可影響轉(zhuǎn)錄沉默、翻譯和特異性的 mRNA 降解。通過(guò)對(duì) circRNA 在基因表達(dá)調(diào)控研究的不斷深入，其在疾病發(fā)生機(jī)制以及疾病修復(fù)過(guò)程中的作用較前更加清晰。miRNA 是一類(lèi)由內(nèi)源基因編碼的單鏈非編碼小分子 RNA，不僅可以有多個(gè)靶基因，而且多個(gè) miRNA 也可以調(diào)節(jié)同一個(gè)基因。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA 調(diào)控基因主要是通過(guò)抑制靶基因的翻譯或阻斷靶基因在轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)。miRNA 及其相關(guān)靶基因在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建了全方位多層次的基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)，參與細(xì)胞分裂、增殖和凋亡等，不僅能參與疾病的發(fā)生與發(fā)展，而且還參與疾病的修復(fù)過(guò)程。

二、lncRNA 作為 ceRNA 在 OA 發(fā)病機(jī)制中的作用

OA 是一種進(jìn)行性退化的骨關(guān)節(jié)疾病，主要病理變化表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨破壞和缺失、軟骨下骨質(zhì)增生、炎癥反應(yīng)、關(guān)節(jié)間隙變窄和細(xì)胞外基質(zhì)代謝等。研究表明，軟骨受損后軟骨細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，分泌修復(fù)蛋白修復(fù)受損組織。也不可否認(rèn)，修復(fù)蛋白對(duì)組織穩(wěn)態(tài)的維持以及細(xì)胞外基質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用。針對(duì) OA 發(fā)病機(jī)制、病理表型以及修復(fù)過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用基因網(wǎng)絡(luò)探尋 OA 發(fā)病機(jī)制及修復(fù)過(guò)程越來(lái)越廣泛。ceRNA 網(wǎng)絡(luò)作為一種新興的機(jī)制，在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞功能作用中的重要程度也將被更清晰地揭曉。

根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 無(wú)論是在個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞發(fā)育，還是在疾病發(fā)病過(guò)程都發(fā)揮著重要作用。與此同時(shí)，lncRNA 在轉(zhuǎn)錄沉默、轉(zhuǎn)錄激活、染色體修飾以及核內(nèi)運(yùn)輸?shù)蕊@示出的功能作用與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。其中，OA 就是受 lncRNA 異常表現(xiàn)影響的多因素疾病。然而，對(duì) lncRNA 在 OA 中的功能作用和表達(dá)方式的認(rèn)知還微乎其微。近年來(lái)通過(guò)研究 OA 發(fā)現(xiàn)，lncRNA 在軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、間充質(zhì)細(xì)胞以及炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

1.lncRNA 作為 ceRNA 在 OA 軟骨細(xì)胞中的調(diào)控作用：越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs 在不同組織表達(dá)量不同，而且在同一組織不同狀態(tài)下表達(dá)也不相同。通過(guò)研究表明，lncRNAs 在 OA 發(fā)生后的軟骨細(xì)胞中表達(dá)量及表達(dá)方式不同 ( 表1 )。Liu 等研究發(fā)現(xiàn)，在軟骨細(xì)胞中 lncRNA 還原酶 ( methionine sulfoxide reductase，MSR )與 miR-152 競(jìng)爭(zhēng)調(diào)控胸腺素 4 ( thymosin beta 4，TMSB4 )的表達(dá)，而 MSR 上調(diào)可引起軟骨降解、導(dǎo)致 OA 的發(fā)生。Wang 等報(bào)道，lncRNA-移行細(xì)胞癌相關(guān)因子 1( urothelial cancer-associated 1，UCA1 ) 表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶 ( matrix metalloproteinase，MMP )-13 表達(dá)，抑制 miR-204-5p 表達(dá)，從而促使 OA 的發(fā)生。而且 lncRNA 分化拮抗非蛋白編碼 RNA ( differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR ) 也可與mi-1275 競(jìng)爭(zhēng)調(diào)節(jié) MMP-13 表達(dá)，促進(jìn)滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和軟骨形成。Xu 等通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，lncRNA母體表達(dá)基因 3 ( maternally expressed gene 3，MEG3 ) 敲除或下調(diào)引起母體對(duì)抗同源生長(zhǎng)因子 7 ( mothers against decapentaplegic homolog 7，SMAD7 ) 表達(dá)下降、miR-16 過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，促使 OA 發(fā)生。而且 MEG3 可通過(guò)調(diào)節(jié)同源磷酸酶 ( phosphatase and tensin homnlog，PTEN )，抑制滑膜細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，促使骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Huang 等發(fā)現(xiàn)，lncRNA腫瘤壞死因子超級(jí)家族成員 10 ( tumor necrosis factor superfamily member 10，TNFSF10 ) 過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié) miR-376-3p / 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1 ( fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1 ) 軸引起軟骨細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn) OA 的發(fā)展。

表1 lncRNA 作為 ceRNA 在軟骨細(xì)胞中的調(diào)控作用Tab.1 The regulation role of lncRNA as ceRNA in chondrocytes

通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 叉頭基因盒 D2 反義RNA1 ( forkhead box D2 adjacent opposite strand RNA 1，F(xiàn)OXD2-AS1 ) 與 OA 的嚴(yán)重程度成正比，主要通過(guò)調(diào)控miR-27a-3p / 跨模樣受體 4 ( tol-like receptor 4，TLR4 ) 軸來(lái)發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且 FOXD2-AS1 過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞增殖、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì) ( extracellular matrix，ECM ) 降解。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn) miR-34a 能促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，lncRNA肺腺癌基因 1 ( lung adenocarcinoma transcript 1，LUADT1 )過(guò)表達(dá)可特異性結(jié)合去乙?；?1 ( sirtuin 1，SIRT1 ) 引起miR-34a 下調(diào)，故提高 LUADT1 的表達(dá)能有效地抑制軟骨細(xì)胞凋亡，從而延緩 OA 的發(fā)展。Xiao 等研究 OA 發(fā)現(xiàn)，lncRNA 核富集轉(zhuǎn)錄物 1 ( nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1 ) 在 OA 中高表達(dá)，通過(guò)調(diào)控 miR-543 /磷脂酶 A2 組 ⅣA 基因 ( phospholipase A2-ⅣA，PLA2G4A )軸，海綿化 miR-543 并誘導(dǎo) PLA2G4A 的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，誘發(fā) OA 的發(fā)生發(fā)展。Jiang 等研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 小核仁 RNA 宿主基因 5 ( small nucleolar RNA host gene 5，SNHG5 ) 可通過(guò)調(diào)節(jié) miR-10a-5p / H3 組蛋白家族成員 3B ( H3 histone family member 3B，H3F3B ) 軸促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制凋亡并延緩 OA 的發(fā)生。Zhi 等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白介素 1( interleukin 1，IL-1 ) 誘導(dǎo) lncRNA 相互作用蛋白翻譯RNA 1 ( opa-interacting protein 5 antisense RNA 1，OIP5-AS1 )下調(diào)，通過(guò)調(diào)控 miR-29b-3p / 顆粒蛋白前體 ( progranulin，PGRN ) 軸，抑制軟骨細(xì)胞的增殖和遷移能力，促進(jìn)凋亡和炎癥反應(yīng)，加重 OA 的發(fā)生。Lu 等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在 OA 患者中 lncRNA 軟骨損害相關(guān)因子 ( cartilage injuryrelated，CIR ) 明顯上調(diào)，同時(shí)伴有 miR-130a 下調(diào)和 Bcl-2蛋白家族促凋亡蛋白 ( Bim ) 上調(diào)，通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn) miR-130a 是 lncRNA-CIR 和 Bim 的靶點(diǎn)，若敲除lncRNA-CIR 基因 Bim 表達(dá)顯著增加，然而 miR-130a 能明顯抑制 Bim 的表達(dá)，升高活性氧、炎癥介質(zhì)的水平，增加軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn) OA 的發(fā)展。綜上可知，lncRNAs 在OA 軟骨細(xì)胞中發(fā)揮著重要的作用，調(diào)控軟骨細(xì)胞的增殖或凋亡，為治療 OA 提供了新的方向。

2.lncRNA 作為 ceRNA 在 OA 軟骨細(xì)胞 ECM 中的作用：通過(guò) lncRNAs 與 OA 研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAs 通過(guò)促進(jìn)軟骨 ECM 降解或合成，可促進(jìn)或抑制軟骨破壞或損傷( 表2 )。Zhu 等研究發(fā)現(xiàn)，在 OA 中 lncRNA 脂肪酸合成酶反義 RNA 1 ( antisense transcript of Fas，F(xiàn)AS-AS1 ) 表達(dá)增加，而過(guò)表達(dá)的 FAS-AS1 可增加 MMP-1、MMP-13 的表達(dá)，降低 Ⅱ 型膠原蛋白 α1 ( collagen type Ⅱ alpha 1，COL2α1 ) 的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Chen 等的研究結(jié)果顯示，lncRNA MEG3 過(guò)表達(dá)可促進(jìn) IL-1 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡并緩解 ECM 的降解，同時(shí)延緩 OA 的進(jìn)程。Zhang等通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，OA 患者中 lncRNA 轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本 1 ( metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1 ) 和 AKT 絲氨酸 / 蘇氨酸激酶 3( serine / threonine kinase 3，AKT3 ) 表達(dá)上調(diào)，而 miR-150-5p表達(dá)明顯下降，提高了細(xì)胞增殖能力，抑制了細(xì)胞凋亡和 ECM 的降解，故 MALAT1 通過(guò) miR-150-5p / AKT3 軸參與了 OA 的調(diào)控。而在 lncRNA MALAT1 / miR-145 / 含血小板反應(yīng)蛋白基因的金屬蛋白酶 5 ( a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS5 ) 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用下 IL-1 可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞 ECM 降解。Liu 等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA X 轉(zhuǎn)錄子 ( X-inactive specific transcript，XIST ) 在 OA 軟骨組織中高表達(dá)，然而敲除軟骨細(xì)胞中 XIST 發(fā)現(xiàn)，能明顯增強(qiáng)軟骨細(xì)胞活力，抑制 ECM 降解和細(xì)胞凋亡，抑制 OA 的發(fā)生。Tan等研究觀察發(fā)現(xiàn)，軟骨修復(fù)主要特點(diǎn)是增加細(xì)胞活力和遷移，同時(shí)降低 ECM 降解，而 lncRNA H19 通過(guò)調(diào)控miR-106-5p / 金屬蛋白酶 2 組織抑制劑 ( tissue inhibitor of metalloproteinases 2，TIMP2 ) 軸可抑制 ECM 降解，同時(shí)促進(jìn) OA 軟骨細(xì)胞增殖和遷移。因此，H19 將來(lái)有可能成為治療 OA 潛在靶點(diǎn)。Chen 等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 同源轉(zhuǎn)錄反義基因間 RNA ( hox transcript antisense RNA，HOTAIR ) 在小鼠關(guān)節(jié)軟骨和 IL-1 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中明顯上調(diào)，過(guò)表達(dá)的 HOTAIR 通過(guò)調(diào)控 miR-20b / PTEN軸促進(jìn) ECM 降解、細(xì)胞增殖和凋亡，促進(jìn) OA 的發(fā)展。

表2 lncRNA 作為 ceRNA 在軟骨 ECM 代謝中的作用Tab.2 The role of lncRNAs as ceRNAs in cartilage ECM metabolism

3.lncRNA 作為 ceRNA 在 OA 關(guān)節(jié)滑膜炎癥中的作用：骨關(guān)節(jié)滑膜的炎癥反應(yīng)是引起 OA 的病因之一，而 lncRNAs在骨關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)中扮演重要的角色，故 lncRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié) OA ( 表3 )。Zhao 等研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 漿細(xì)胞瘤變異異位 1 ( plasmacytoma variant translocation 1，PVT1 ) 在 OA 的表達(dá)升高，若降低其表達(dá)可減輕炎癥反應(yīng)和骨代謝失衡，改善 OA 的進(jìn)展。Pan 等報(bào)道，在小鼠軟骨源性成軟骨細(xì)胞 ATDC5 中l(wèi)ncRNA MALAT1 表達(dá)上調(diào)，其過(guò)表達(dá)可逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥損傷，延緩炎性反應(yīng)引起 OA 的進(jìn)展。而 Liu等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子和異質(zhì)性胞核核糖蛋白 L 相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)因子 ( tumor necrosis factor and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L-related immunoregulatory，THRIL )過(guò)表達(dá)能增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)細(xì)胞炎性損傷。也有研究發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白重連基因 γ1 ( immunoglobulin heavy constant genes γ1，IGHCγ1 ) 在 OA 中表達(dá)上調(diào)，通過(guò)調(diào)控miR-6891-3-p / TLR4 軸調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。同時(shí) Yu 等發(fā)現(xiàn) lncRNA 心肌肥厚相關(guān)因子 ( cardiac hypertrophy related factor，CHRF ) 在 OA 中過(guò)表達(dá)可使 miR-146a 表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng) IL-6 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重細(xì)胞炎癥損傷，促進(jìn) OA進(jìn)展。

表3 lncRNA 作為 ceRNA 在滑膜炎癥中的作用Tab.3 The role of lncRNA as ceRNA in synovial inflammation

三、circRNA 作為 ceRNA 在 OA 發(fā)病機(jī)制中的作用

circRNA 作為一類(lèi)新型的 RNA 分子，具有高穩(wěn)定性、組織特異性和作用廣泛性等特點(diǎn)。它具有的 miRNA“海綿”功能，主要通過(guò)影響基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控與表達(dá)，參與 OA 發(fā)生發(fā)展過(guò)程。而且大部分 circRNAs 具有miRNA 結(jié)合位點(diǎn)，作為 ceRNA 可與 miRNAs 結(jié)合并隔離miRNAs。根據(jù)目前 circRNA 的研究表明，在作為海綿吸附、關(guān)節(jié)軟骨的退變和修復(fù)方面起著重要作用。

越來(lái)越多的研究表明，circRNA 不僅參與骨形成過(guò)程，而且還參與骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生過(guò)程( 表4 )。Li等研究發(fā)現(xiàn)，circ-0045714 可以通過(guò)改變 miR-193b 的靶基因表達(dá)水平調(diào)節(jié) ECM 合成和軟骨細(xì)胞的增殖和凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)白介素-1β ( interleukin-1 beta，IL-1β ) 刺激的軟骨細(xì)胞，circ-0005105 表達(dá)明顯上調(diào)，從而抑制 miR-26a 轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)其靶基因酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 ( nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT )的表達(dá)，從而促進(jìn) ECM 降解誘發(fā) OA。Li 等研究發(fā)現(xiàn)，circRNA-0136474 可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 miR-127-5p，增強(qiáng) MMP-13 表達(dá)，促使軟骨細(xì)胞凋亡，加重 OA 的進(jìn)展。而且 circRNA-33186 也可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 miR-127-5p 參與 OA的發(fā)病機(jī)制調(diào)控。Zhou 等也報(bào)道，OA 軟組織中的鈣黏蛋白 13 ( cadherin 13，CDH13 ) 上調(diào)，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-296-3p，可顯著誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn) ECM 降解、抑制 ECM 合成，促進(jìn) OA 的發(fā)展。Bai 等也證實(shí)，環(huán)狀RNA 跨膜蛋白抑制劑模體 6 ( transmembrane BAX inhibitor motif 6，TMBIM6 ) 可通過(guò)調(diào)節(jié) miR-27a / MMP-13 軸促進(jìn)ECM 降解。與此同時(shí) Shen 等發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀 RNA 周期性蛋白依賴(lài)激素 14 ( cyclin dependent kinase 14，CDK14 ) 對(duì)關(guān)節(jié)磨損具有保護(hù)作用，主要通過(guò) miR-125a-5p 介導(dǎo)，下調(diào)類(lèi)似于母系反義同源序列 2 ( Smad2 )，引起轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β信號(hào)通路障礙，從而調(diào)節(jié)軟骨代謝，抑制細(xì)胞凋亡，延緩OA 的發(fā)生。綜上所述，circRNA 參與了 OA 的病理發(fā)生發(fā)展過(guò)程，可作為該疾病診斷的生物標(biāo)志物。

表4 circRNA 作為 ceRNA 在 OA 中的作用Tab.4 The role of circRNAs as ceRNAs in osteoarthritis

四、小結(jié)與展望

ceRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制是近期發(fā)現(xiàn)的體內(nèi) RNA 之間相互作用、相互影響，并且可調(diào)控基因的新機(jī)制。近年來(lái)，ceRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制已成為研究的熱點(diǎn)，其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。OA 目前仍是臨床上最常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾病，基因診斷和治療是目前研究的熱點(diǎn)，相信這也是未來(lái)的診療趨勢(shì)。ceRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制將為探究 OA 發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供新思路和方向。ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與 OA 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程以及預(yù)后密切相關(guān)，并且有可能成為 OA 早期診斷、治療和預(yù)后評(píng)估的靶點(diǎn)。然而，ceRNA 在軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、炎癥反應(yīng)和 OA 的發(fā)病機(jī)制的研究尚處于初始階段，需要進(jìn)一步的深入研究。