pH敏感載藥系統(tǒng)應(yīng)用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療的研究進(jìn)展

頭頸部腫瘤是較常見(jiàn)的腫瘤類型，每年新發(fā)病例約90 萬(wàn)，占全部腫瘤新發(fā)病例約5%，其中鱗狀細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腫瘤組織類型之一

。目前針對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的治療手段主要為手術(shù)治療、化療、放療等單獨(dú)或聯(lián)合治療，然而其治療效果并不理想。化療是除手術(shù)治療外最重要的治療手段之一，然而傳統(tǒng)化療藥物組織選擇性差，對(duì)正常細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒性

。

術(shù)后給予常規(guī)脫水、抗感染、對(duì)癥處理、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持和繼續(xù)抗結(jié)核治療。密切觀察胸腔閉式引流情況，術(shù)后2～4 d拔出引流管。根據(jù)內(nèi)固定穩(wěn)定情況決定佩戴支具下床活動(dòng)時(shí)間，佩戴支具保護(hù)活動(dòng)3個(gè)月以上。術(shù)后3個(gè)月每月復(fù)查血常規(guī)、血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、肝腎功能，定期門(mén)診隨訪復(fù)查神經(jīng)功能、X線片、病變愈合及植骨融合。以后每3個(gè)月復(fù)查一次。出院后應(yīng)用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素四聯(lián)抗結(jié)核持續(xù)治療12～15個(gè)月。植骨融合后棄支具，恢復(fù)工作和勞動(dòng)，植骨愈合、血沉恢復(fù)正常后停藥。

pH 敏感載藥系統(tǒng)從傳統(tǒng)載藥系統(tǒng)改進(jìn)而來(lái)，利用環(huán)境pH 的刺激產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)變化，從而調(diào)控藥物釋放。pH 敏感載藥系統(tǒng)充分利用腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）呈弱酸性的特點(diǎn)，在特定pH 環(huán)境下釋放藥物，增加靶區(qū)藥物濃度。目前pH 敏感載藥系統(tǒng)尚未在HNSCC 臨床診療工作中大量應(yīng)用，但其在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性、腫瘤靶向性以及釋藥可控性，有效減少腫瘤耐藥現(xiàn)象及不良反應(yīng)的發(fā)生，在HNSCC 治療方面顯示出巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值，目前部分pH 敏感載藥系統(tǒng)也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中

。本文對(duì)pH 敏感載藥系統(tǒng)用于HNSCC 治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 pH 敏感載藥系統(tǒng)用于HNSCC 治療的理論基礎(chǔ)

1.1 HNSCC 腫瘤微環(huán)境pH 特點(diǎn)

TME 指腫瘤細(xì)胞存在的周?chē)h(huán)境，包括周?chē)难?、?xì)胞外基質(zhì)、各種非腫瘤細(xì)胞和信號(hào)分子等。由于腫瘤細(xì)胞特殊的生物學(xué)特性，TME 也表現(xiàn)出與正常組織顯著不同的病理生理特征，TME 呈弱酸性是其顯著特征之一。Becelli 等

測(cè)定了舌部、頰部、上頜結(jié)節(jié)等部位鱗狀細(xì)胞癌的胞內(nèi)外平均pH 值，結(jié)果顯示這些部位鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)涵體、溶酶體等細(xì)胞器pH 值多介于4.5 ～5.0 之間，而TME 的pH 值介于6.5 ～7.2 之間，相較于正常組織pH 值7.0 ～7.4 低。目前研究表明，酸性TME 是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。由于癌細(xì)胞的快速增殖超過(guò)了血液供應(yīng)，氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解提供能量。在HNSCC 組織中，HNSCC 細(xì)胞通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達(dá)，激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

、糖酵解相關(guān)酶

、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等基因轉(zhuǎn)錄，從而增加葡萄糖攝入，通過(guò)糖酵解途徑產(chǎn)生乳酸并將其排出。此外，HNSCC

和口腔鱗狀細(xì)胞癌

中可發(fā)生反向Warburg 效應(yīng)，即腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)TME 中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）發(fā)生Warburg 效應(yīng)，CAFs 產(chǎn)生的高能代謝物“反哺”腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成。由于腫瘤細(xì)胞的高組織壓及缺少淋巴引流，乳酸不能及時(shí)清理而在腫瘤細(xì)胞外累積。在這些機(jī)制的綜合作用下，酸性TME 環(huán)境重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促使HNSCC 細(xì)胞免疫逃逸，增加腫瘤細(xì)胞局部侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的抵抗力。

1.2 pH 敏感載藥系統(tǒng)響應(yīng)于HNSCC 腫瘤微環(huán)境的原理

pH 敏感載藥系統(tǒng)的釋藥過(guò)程主要包括以下兩步：①接受外環(huán)境pH 刺激并通過(guò)高通透性與滯留效應(yīng)介導(dǎo)的“被動(dòng)靶向”途徑和（或）配體介導(dǎo)的“主動(dòng)靶向”途徑遞送至腫瘤位點(diǎn)；②經(jīng)過(guò)腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，在溶酶體或內(nèi)涵體的酸性環(huán)境下利用質(zhì)子海綿效應(yīng)發(fā)生內(nèi)涵體或溶酶體逃逸，避免藥物在更低的pH 條件下降解，促使藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中。針對(duì)HNSCC 的TME 呈弱酸性的特點(diǎn)，研究者設(shè)計(jì)了引入質(zhì)子化基團(tuán)及引入pH 敏感化學(xué)鍵兩種釋藥形式。

引入質(zhì)子化基團(tuán)是利用具有可電離化學(xué)基團(tuán)的聚合物構(gòu)建載體，在生理pH 下聚合物保持去質(zhì)子化，達(dá)到釋藥pH 閾值時(shí)聚合物發(fā)生質(zhì)子化或電荷翻轉(zhuǎn)，引起載體的構(gòu)型變化及疏水性能的增強(qiáng)，促使載體被HNSCC 細(xì)胞攝取。含質(zhì)子化基團(tuán)的載藥系統(tǒng)進(jìn)一步通過(guò)質(zhì)子海綿效應(yīng)促使溶酶體或內(nèi)涵體膜破裂并在HNSCC 細(xì)胞內(nèi)釋藥。氨基酸聚合物是最常見(jiàn)的一類攜帶可電離化學(xué)基團(tuán)的聚合物。大部分氨基酸帶有氨基、羧基等可電離基團(tuán)，一些氨基酸還帶有磺胺基

、咪唑基

。這些氨基酸的聚合物通過(guò)側(cè)鏈質(zhì)子化增強(qiáng)疏水性能，提高與脂質(zhì)膜的融合能力，同時(shí)這些聚合物具有良好的DNA 結(jié)合能力及細(xì)胞核物質(zhì)遞送等特點(diǎn)，使其成為安全有效的基因載體

。多糖是另一類攜帶可電離化學(xué)基團(tuán)的物質(zhì)，目前纖維素

、殼聚糖

、海藻酸

、瓜爾膠

等多糖也常用于制備pH 敏感載藥系統(tǒng)。相較于氨基酸聚合物，這些多糖具有更好的生物相容性、生物可降解性及低細(xì)胞毒性。除氨基酸聚合物及多糖外，一些人工合成的有機(jī)高分子材料也可作為pH 敏感載藥系統(tǒng)載體。這些人工合成的高分子可在pH 值為5.5 或更低的條件下降解，促進(jìn)藥物在溶酶體或內(nèi)涵體等酸性細(xì)胞器中釋放。聚酰胺-胺型樹(shù)枝狀高分子（polyamidoamine dendrimer，PAMAM）是一種具有高度分支三維骨架結(jié)構(gòu)的大分子，其末端具有豐富的基團(tuán)，可作為藥物、基因、造影劑的載體。多項(xiàng)研究表明，PAMAM 在胞內(nèi)細(xì)胞器酸性環(huán)境及胞外酸性環(huán)境下均有良好的釋藥性能

。

治療HNSCC 藥物是pH 敏感載藥系統(tǒng)中的關(guān)鍵部分，是用以殺傷腫瘤細(xì)胞的“武器”。pH 敏感載藥系統(tǒng)所遞送的治療HNSCC 藥物主要有阿霉素、紫杉醇類藥物、5-氟尿嘧啶、順鉑等，這些藥物通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵、氫鍵、疏水作用等方式結(jié)合于載體表面或內(nèi)部，在酸性條件下，藥物通過(guò)與載體解離或載體解體的方式釋放至HNSCC 細(xì)胞中

?；谳d體具有豐富的殘基這一特點(diǎn)，研究者利用其共遞送不同作用機(jī)制的藥物以提高抗腫瘤治療效果，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生。這些藥物不僅能放大共遞送藥物的療效，抑制HNSCC 細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及腫瘤的血管生成

，還能作為配體與腫瘤細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合，增強(qiáng)載藥系統(tǒng)的靶向性

。此外，共遞送藥物能有效減少阿霉素、順鉑等傳統(tǒng)化療藥物所引發(fā)的腫瘤耐藥現(xiàn)象，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的敏感性，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

2 pH 敏感載藥系統(tǒng)在HNSCC 治療中的應(yīng)用

2.1 單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)

保護(hù)性外殼是pH 敏感載藥系統(tǒng)的重要組成部分，不僅可作為封蓋系統(tǒng)用于封閉載藥系統(tǒng)的孔隙，防止藥物流失；其良好的親水性還能使得載藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，避免載藥系統(tǒng)暴露而被體內(nèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別及吞噬。目前最常見(jiàn)的保護(hù)性外殼為PEG 外殼，然而一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明PEG 可引起免疫反應(yīng)，且在重復(fù)注射后誘發(fā)加速血液清除現(xiàn)象

。為改善這一狀況，研究者開(kāi)始尋求一種具有良好生物相容性的PEG 替代品。Shanavas 等

合成了一種殼聚糖-葉酸結(jié)合物，這種結(jié)合物具有pH 敏感性及靶向性，且能避免載藥系統(tǒng)被單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，具有良好的保護(hù)作用。配體是pH 敏感載藥系統(tǒng)的另一重要組成部分。配體介導(dǎo)的“主動(dòng)靶向”給藥途徑能與“被動(dòng)靶向”給藥途徑協(xié)同作用，使pH 敏感載藥系統(tǒng)具有更好的腫瘤靶向性。葉酸受體在多種HNSCC 細(xì)胞中均有過(guò)表達(dá)，研究者將葉酸接于保護(hù)性外殼或直接接于載體表面，有效提高了pH 敏感載藥系統(tǒng)的靶向性

。除葉酸外，多肽也是pH 敏感載藥系統(tǒng)的常用配體，例如HN-1 是一種由12 個(gè)氨基酸組成的多肽，具有很強(qiáng)的靶向及穿透HNSCC細(xì)胞的能力

。

多重敏感載藥系統(tǒng)是近年來(lái)出現(xiàn)的新型載藥系統(tǒng)，這種載藥系統(tǒng)結(jié)合了外源性刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)及內(nèi)源性刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)的特點(diǎn)。Jin等

設(shè)計(jì)了一種pH/光/活性氧基團(tuán)三重敏感載藥系統(tǒng)，其中介孔二氧化硅納米顆粒通過(guò)鐵離子與金納米顆粒相連形成納米配合物。金納米顆?？勺鳛楣鉄嶂委焺┖头馍w系統(tǒng)；鐵離子配位鍵在pH值為5.5 的條件下斷裂，促使藥物快速釋放；鐵離子通過(guò)Fenton 反應(yīng)催化HNSCC 細(xì)胞中的過(guò)氧化氫分解，通過(guò)產(chǎn)生大量羥基自由基殺傷腫瘤細(xì)胞。這種多重刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)充分利用了TME 的特點(diǎn)，并將化療及光熱療法有效結(jié)合，未來(lái)有望應(yīng)用于臨床治療。

在聚合物內(nèi)引入pH 敏感化學(xué)鍵是另一種構(gòu)建pH 敏感載藥系統(tǒng)的方法。常見(jiàn)的pH 敏感化學(xué)鍵包括腙鍵、酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵等，這些pH 敏感化學(xué)鍵可用于構(gòu)建納米載體或連接載藥系統(tǒng)及藥物形成前藥

。在特定pH 范圍下，pH 敏感化學(xué)鍵斷裂可導(dǎo)致藥物與載體分離或載藥系統(tǒng)解體，促進(jìn)載藥系統(tǒng)釋藥或保護(hù)性外殼分離。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）外殼是一種常用的載藥系統(tǒng)保護(hù)性外殼。盡管它的存在可保護(hù)載藥系統(tǒng)，但其亦可阻礙載藥系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞膜融合，這種現(xiàn)象被稱為“PEG 窘境”。為解決這一問(wèn)題，研究者使用pH 敏感化學(xué)鍵修飾載體或連接PEG 與藥物，使得PEG 外殼在特定pH 下與載體或藥物分離

。

現(xiàn)階段pH 敏感載藥系統(tǒng)在HNSCC 方面的研究以單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)為主。單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)僅對(duì)pH 刺激做出響應(yīng)，是pH 敏感載藥系統(tǒng)中最為典型的一種類型。與傳統(tǒng)載藥系統(tǒng)類似，單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)包括載體、藥物、配體、保護(hù)性外殼等四大部分。

2.2 雙（多）重刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)

為了進(jìn)一步減少藥物流失，調(diào)控藥物釋放，研究者在單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出雙（多）重刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)。pH/氧化還原雙重敏感載藥系統(tǒng)是最為常見(jiàn)的雙重敏感載藥系統(tǒng)之一。腫瘤細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)具有大量的還原型谷胱甘肽，因此腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有很強(qiáng)的還原性。Huang 等

在pH 敏感載藥系統(tǒng)中加入谷胱甘肽敏感劑，在HNSCC 細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽作用下，谷胱甘肽敏感劑內(nèi)部二硫鍵斷裂，促使載體解體及藥物釋放。除內(nèi)源性刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)外，外源性刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)因其不受個(gè)體內(nèi)環(huán)境差異影響，人為可控等優(yōu)勢(shì)而備受青睞。頭頸部解剖結(jié)構(gòu)對(duì)于放療、光動(dòng)力治療、光熱療法等治療手段具有操作便利性，這使得pH/光雙重敏感載藥系統(tǒng)應(yīng)用于HNSCC 治療成為可能。目前已有金納米顆粒

、焦脫鎂葉綠酸-a

等光敏劑用于HNSCC 光動(dòng)力治療或光熱治療的報(bào)道。

載體構(gòu)成單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)中的主體，具有響應(yīng)腫瘤微環(huán)境pH 刺激的功能。在HNSCC 方面的研究中，pH 敏感載藥系統(tǒng)所使用的載體類型包括納米顆粒、納米膠束、脂質(zhì)體、水凝膠等，這些材料具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性、生物可降解性

。其中一些載體還具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如中空介孔二氧化硅納米顆粒具有較大的表面積、多孔的結(jié)構(gòu)及可功能化修飾的表面，是良好的藥物載體；脂質(zhì)體可通過(guò)電荷翻轉(zhuǎn)作用與腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)膜融合，促使載藥系統(tǒng)在HNSCC 細(xì)胞內(nèi)釋藥

；石墨烯量子點(diǎn)是一種具有良好的藥物負(fù)載能力新型載體，其極小的尺寸使其負(fù)載藥物后仍能穿透核孔復(fù)合體并釋藥

。

2.3 診療一體化pH 敏感載藥系統(tǒng)

第三，科學(xué)構(gòu)建中國(guó)特色管黨治黨理論體系。推動(dòng)全面從嚴(yán)斗爭(zhēng)向縱深發(fā)展，一方面要在實(shí)踐上勇于創(chuàng)新、大膽探索、不斷創(chuàng)新，另一方面，要“在理論上不斷拓展新視野、作出新概括”[2]。長(zhǎng)期以來(lái)，我們黨在政黨治理上已經(jīng)積累了許多行之有效的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和相當(dāng)豐富的理論素材，但在現(xiàn)實(shí)狀況中理論的創(chuàng)新相對(duì)滯后于實(shí)踐的發(fā)展需要。要積極推動(dòng)理論創(chuàng)新和理論建構(gòu)，及時(shí)總結(jié)概括全面從嚴(yán)治黨的成功經(jīng)驗(yàn)，并將其提煉、抽象、上升為管黨治黨的科學(xué)原理，積極構(gòu)建具有中國(guó)特色的管黨治黨理論體系，推動(dòng)全面從嚴(yán)治黨的理論供給、方法創(chuàng)新和體系建構(gòu)，走出一條中國(guó)特色管黨治黨道路，在理論與實(shí)踐的良性互動(dòng)中將全面從嚴(yán)治黨引向深入。

近年來(lái)，隨著納米材料技術(shù)的飛速發(fā)展，許多載藥系統(tǒng)在抗腫瘤診療方面呈現(xiàn)一體化趨勢(shì)，即載藥系統(tǒng)在提供影像學(xué)診斷的同時(shí)進(jìn)行釋藥。許多載體具有豐富的官能團(tuán)，造影劑可通過(guò)這些官能團(tuán)結(jié)合至載體上，使得載藥系統(tǒng)具備影像學(xué)診斷功能。一些pH 敏感載藥系統(tǒng)使用的載體本身便具有顯像作用，如上轉(zhuǎn)換納米顆?？捎糜诮t外成像

，中空介孔二氧化錳納米球殼

及超順磁性氧化鐵納米顆粒

可作為核磁共振造影劑等。另一些載藥系統(tǒng)則通過(guò)結(jié)合造影劑發(fā)揮顯像作用，這些造影劑通常還可用于光熱治療或光動(dòng)力治療中

。這些pH 敏感載藥系統(tǒng)不僅能在TME 酸性條件下調(diào)控藥物釋放，還能在造影劑的輔助下動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的治療效果。

3 總結(jié)與展望

pH 敏感載藥系統(tǒng)是利用環(huán)境pH 的刺激產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)變化，從而調(diào)控藥物釋放的一種環(huán)境刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)。鑒于HNSCC 組織TME 弱酸性的特點(diǎn)，研究者設(shè)計(jì)了用于HNSCC 治療的單刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)，其在臨床前研究中顯示出優(yōu)異的靶向抗HNSCC 效果。近年來(lái)，雙（多）重刺激響應(yīng)型pH 敏感載藥系統(tǒng)及診療一體化pH 敏感載藥系統(tǒng)也被用于HNSCC 的治療中?？傮w上，pH 敏感載藥系統(tǒng)的發(fā)展呈現(xiàn)功能多樣化、應(yīng)激智能化、制備標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)模化的趨勢(shì)。目前已有部分pH 敏感載藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床或處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。然而TME 環(huán)境具有組織及個(gè)體差異，具有不穩(wěn)定性及不可控性，這使得大部分用于HNSCC 治療的pH 敏感載藥系統(tǒng)仍處于體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。此外，pH 敏感載藥系統(tǒng)還面臨粒徑難以調(diào)控、載藥量少、可能引起免疫反應(yīng)等問(wèn)題。盡管pH 敏感載藥系統(tǒng)尚未在HNSCC 臨床診療工作中大量應(yīng)用，但在HNSCC 治療方面已顯示出巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

這么壯觀的場(chǎng)面，該發(fā)個(gè)朋友圈了！近日，湖南高速警察民警巡邏中發(fā)現(xiàn)一小車(chē)撞護(hù)欄，所幸無(wú)人受傷，后對(duì)駕駛員進(jìn)行酒精測(cè)試，結(jié)果顯示醉駕，此時(shí)他竟提出要拍個(gè)照發(fā)“朋友圈”。

在事業(yè)單位運(yùn)行過(guò)程中，精神文明建設(shè)工作的重要性不亞于單位提升經(jīng)濟(jì)效益工作，二者相輔相成，共同協(xié)調(diào)促進(jìn)事業(yè)單位整體良好發(fā)展。在事業(yè)單位職工實(shí)際工作過(guò)程中，政工工作幫助其樹(shù)立正確、良好的工作習(xí)慣、工作態(tài)度，并通過(guò)樹(shù)立職工政治道德標(biāo)桿的工作方式，顯著提升了事業(yè)單位全體職工之間的合作精神與單位向心力，并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)潛移默化的提升了事業(yè)單位的凝聚力。

【

】 He HZ wrote and revised the article. Cheng L, Li BL reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

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