丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿加曲班注射液治療進(jìn)展型腦梗死的臨床療效及對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響

吳金彥（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

腦梗死又稱(chēng)為缺血性腦卒中（Ischemic stroke），是臨床上最為常見(jiàn)的一類(lèi)缺血性腦血管疾病。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，2020年，中風(fēng)是全球第二常見(jiàn)的死亡原因，有620萬(wàn)人死于缺血性腦卒中，約占總死亡人數(shù)的11%[1-2]。從1990年-2020年，發(fā)達(dá)國(guó)家的中風(fēng)數(shù)量減少了約10%，而發(fā)展中國(guó)家的中風(fēng)數(shù)量增加了10%?？偟膩?lái)說(shuō)，三分之二的中風(fēng)發(fā)生在65歲以上的人群中[3-4]。

南亞人群罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他地區(qū)，該地區(qū)腦梗死人數(shù)占全球中風(fēng)死亡人數(shù)的40%[5]?；颊甙l(fā)病后48h-72h內(nèi)則可能發(fā)展為進(jìn)展型腦梗死，神經(jīng)功能缺損越來(lái)越嚴(yán)重，在臨床上該疾病具有較高的發(fā)病率和死亡率。進(jìn)展型腦梗死的產(chǎn)生和腦栓塞、腦缺血有著密切的關(guān)系，該疾病的治療在很大程度上受到了時(shí)間窗的影響，若不能及時(shí)進(jìn)行溶栓治療則可能威脅到患者的生命安全[6-7]。臨床上，經(jīng)常采用丁苯酞軟膠囊和阿加曲班注射液進(jìn)行治療，這兩種藥物的抗凝作用非常顯著，能夠抑制血小板聚集，改善神經(jīng)功能缺損情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2020年8月在天津市靜海區(qū)醫(yī)院收治的進(jìn)展型腦梗死的患者98例作為研究對(duì)象，按照單雙號(hào)均分成兩組，每組49例患者。對(duì)照組：年齡40-76歲，平均年齡在（63.8±12.3）歲，男、女患者比例為26∶23，其中前循環(huán)梗死患者31例、后循環(huán)梗死患者18例。觀察組：年齡43-78歲，平均年齡在（65.3±12.5）歲，男、女患者比例為28∶21，其中前循環(huán)梗死患者28例、后循環(huán)梗死患者21例。兩組進(jìn)展型腦梗死患者基線資料有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予49例進(jìn)展型腦梗死患者實(shí)施單藥丁苯酞軟膠囊進(jìn)行治療，具體治療方法如下：丁苯酞軟膠囊每次服用0.2g，每天服用3次，連續(xù)服用14天[8]。觀察組：給予進(jìn)展型腦梗死患者實(shí)施丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿加曲班注射液進(jìn)行治療，具體治療方法如下：丁苯酞軟膠囊每次服用0.2g，每天服用3次；阿加曲班注射液60mg維持48小時(shí)，再以10mg每日兩次連用5天，或10mg每日兩次連用10天[9]。

1.3 效果觀察 分別為兩組進(jìn)展型腦梗死患者實(shí)施了不同的治療方法后，首先對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估：①治愈：患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低程度超過(guò)90%，臨床癥狀消失；②治療有效：神經(jīng)功能缺損降低＞50%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；③治療無(wú)效：患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分降低程度不超過(guò)50%，臨床癥狀無(wú)任何改善跡象。然后統(tǒng)計(jì)兩組進(jìn)展型腦梗死患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，其中包括肝功能損傷、出血、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)等。同時(shí)對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪12個(gè)月，觀察隨訪期間兩組患者再發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)有無(wú)差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用STATA8.2統(tǒng)計(jì)軟件（http://www.stata.com;Stata Corporation，College Station，TX）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，患者年齡等計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，臨床療效等計(jì)數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗(yàn)；治療后腦梗死再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)采用log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組進(jìn)展型腦梗死患者臨床療效對(duì)比 觀察組總有效率為91.8%，對(duì)照組總有效率為71.4%，兩組進(jìn)展型腦梗死患者的臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)如表1。

表1 兩組進(jìn)展型腦梗死患者臨床療效對(duì)比

2.2 兩組進(jìn)展型腦梗死患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.2%，兩組進(jìn)展型腦梗死患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)如表2。

表2 兩組進(jìn)展型腦梗死患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

2.3 兩組患者再發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)比較 兩組治療后隨訪12個(gè)月，對(duì)照組再發(fā)腦梗死12例，而觀察組再發(fā)腦梗死4例，觀察組12個(gè)月內(nèi)再發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對(duì)照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.29，95%CI：0.12-0.86，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者治療后12個(gè)月內(nèi)再發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)比較

3 討論

腦梗死（cerebral infarction）又稱(chēng)缺血性腦卒中，是臨床上較為常見(jiàn)的一類(lèi)腦血管疾病。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，2017年，約有690萬(wàn)人患有腦梗死，340萬(wàn)人患有出血性中風(fēng)[10]。1990年-2020年間，發(fā)達(dá)國(guó)家每年發(fā)生的腦梗死數(shù)量減少了約10%，而發(fā)展中國(guó)家增加了10%[7]。部分腦梗塞患者發(fā)病后，病情迅速進(jìn)展，神經(jīng)功能受損嚴(yán)重，預(yù)后較差。臨床上，進(jìn)展型腦梗死的發(fā)病機(jī)制為經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)治療后，病情仍然加重的一種腦梗死，往往是在病情發(fā)作后6小時(shí)-1周內(nèi)惡化[11]。缺血性中風(fēng)的發(fā)生是由于部分大腦失去血液供應(yīng)，從而引發(fā)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。如果缺氧超過(guò)60-90秒，腦組織就會(huì)停止功能，大約3小時(shí)后將遭受不可逆的損傷，可能導(dǎo)致組織死亡。當(dāng)在循環(huán)系統(tǒng)的其他地方形成的栓子，通常是由于心房顫動(dòng)而在心臟或頸動(dòng)脈中形成的栓子斷開(kāi)，進(jìn)入腦循環(huán)時(shí)，便引發(fā)栓塞性梗死。

隨著缺血腦組織中氧氣或葡萄糖的消耗，三磷酸腺苷（ATP）等高能磷酸鹽化合物不再產(chǎn)生，導(dǎo)致組織細(xì)胞存活所需的能量依賴(lài)性過(guò)程（如離子泵）消失[12]。這引發(fā)了一系列相互關(guān)聯(lián)的事件，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡。神經(jīng)元損傷的一個(gè)主要原因是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外的谷氨酸濃度通常由所謂的攝取載體維持在較低水平，該載體由穿過(guò)細(xì)胞膜的離子濃度梯度（主要是Na+）提供動(dòng)力。然而，中風(fēng)切斷了氧氣和葡萄糖的供應(yīng)，而氧氣和葡萄糖為維持這些梯度的離子泵提供動(dòng)力[13]。結(jié)果導(dǎo)致跨膜離子梯度下降，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體逆轉(zhuǎn)方向，將谷氨酸釋放到細(xì)胞外空間。谷氨酸作用于神經(jīng)細(xì)胞的受體（尤其是NMDA受體），產(chǎn)生鈣離子，激活消化細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核物質(zhì)的酶。鈣內(nèi)流還可能導(dǎo)致線粒體失效，進(jìn)而導(dǎo)致能量消耗，并可能因程序性細(xì)胞死亡而觸發(fā)細(xì)胞死亡。

丁苯酞是芹菜油中的化學(xué)成分之一，丁苯酞可能有助于治療高血壓，并可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。2002年，丁苯酞在中國(guó)被批準(zhǔn)用于治療腦缺血。丁苯酞在人體內(nèi)經(jīng)歷了廣泛的代謝，其在人體血漿中的主要代謝物為3-OH-NBP、10-OH-NBP、10-CONBP、11-COOH-NBP。在臨床前和臨床研究中觀察到輕微的副作用。丁苯酞的次要生物活性途徑被證明是通過(guò)3-OH-NBP的硫酸化來(lái)介導(dǎo)的[14]。

阿加曲班注射液屬于直接凝血酶抑制劑的一種，能夠抑制凝血酶結(jié)合，減少血栓的形成。將兩種藥物結(jié)合起來(lái)能夠有效地起到溶栓的作用，藥物成分能夠透過(guò)血腦屏障作用于病灶，促進(jìn)腦組織血液循環(huán)恢復(fù)[15-18]。

丁苯酞聯(lián)合阿加曲班治療進(jìn)展型腦梗死療效更高，且未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但由于樣本量較小，需要更多樣本量的多中心研究進(jìn)行證實(shí)。