麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群的影響*

李俊虎，張鳳雅，劉士昭，張賀，韓文斗，李巖濤

（1.河北省中醫(yī)院急診科，河北石家莊 050033；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科，河北石家莊 050000；3.河北省中醫(yī)院，河北石家莊 050033；4.河北省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北石家莊 050033）

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）是一種醫(yī)院獲得性感染疾病，相關(guān)資料[1-2]指出重癥監(jiān)護(hù)室中VAP 的發(fā)生率可高達(dá)2.5%～40.0%，VAP 病死率為13.0%～25.2%。近年隨著廣譜抗生素的大量應(yīng)用，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況日益突出[3-4]。 廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（extensively drug resistant acinetobacter baumanni，XDRAB）是醫(yī)院感染病原菌中較為常見的革蘭陰性致病菌之一，XDRAB 耐藥性、克隆傳播能力較強(qiáng)，已成為近期VAP 最為常見的致病菌之一，可明顯增加VAP 患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前臨床治療XDRAB 相關(guān)感染的抗菌藥物有限，替加環(huán)素是臨床常用的抗菌藥物之一，是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥品的首個(gè)制劑，具有不錯(cuò)的抗菌活性，但長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)抗生素耐藥性和一系列不良反應(yīng)，其療效仍需進(jìn)一步提升。

中醫(yī)治療肺炎歷史悠久，中醫(yī)將肺炎歸屬于“肺炎喘嗽”“風(fēng)溫肺熱病”等范疇，認(rèn)為肺為嬌臟，外感六淫邪氣、風(fēng)溫邪毒犯肺，傳變?nèi)肜?，肺氣郁閉、熱毒內(nèi)攻，煉液為痰，邪、毒、痰濁相互搏結(jié)，致痰熱壅盛，肺失清肅或宣降失司而發(fā)病，辛涼宣泄、清肺平喘、通絡(luò)化痰可為其治療方[6]。目前國(guó)內(nèi)已有百合固金湯[7]、清化方[8]治療VAP 的相關(guān)報(bào)道，證實(shí)中醫(yī)藥在VAP 治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但是目前尚缺乏中醫(yī)治療XDRAB 致VAP 的相關(guān)報(bào)道。T 淋巴細(xì)胞亞群動(dòng)態(tài)平衡具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化及免疫應(yīng)答的作用，失衡可抑制機(jī)體免疫功能，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可能影響XDRAB 致VAP 患者病情。本研究基于中醫(yī)理論，自制麻杏飲加減方劑用于XDRAB 致VAP 的治療，探討其療效及對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2021年6月河北省中醫(yī)院收治的128 例XDRAB 致VAP 患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組64 例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、肺炎嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分[9]、APACHE Ⅱ評(píng)分[10]、機(jī)械通氣時(shí)間及原發(fā)病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料的比較 （n=64）

1.2 西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[11]的VAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合世界衛(wèi)生組織《醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌防控指南》[12]的XDRAB 診斷標(biāo)準(zhǔn)。VAP 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]的“風(fēng)溫肺熱病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬痰熱壅肺，發(fā)熱惡風(fēng)、微有汗出，口干、咳嗽、痰稠色黃、呼吸急促、肺部濕啰音，患者舌苔白膩、舌質(zhì)紅、脈沉細(xì)尺弱。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“1.2”項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡> 18 歲者；③自愿參與本研究，可接受治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種疾病末期者；②重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；③伴有血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷性疾病者；④伴有惡性腫瘤、胸部外傷、嚴(yán)重ICU 獲得性神經(jīng)病變者；⑤既往診斷為肺纖維化、肺結(jié)核者；⑥伴有精神或認(rèn)知功能障礙者；⑦對(duì)治療藥物過敏者；⑧治療期間死亡者；⑨既往有藥物濫用史、吸毒史者；⑩未完成治療療程者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予替加環(huán)素（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20133165，南京海辰藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg）治療，靜脈滴注50 mg/12 h，首劑量加倍；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予麻杏飲加減方治療：處方包含麻黃、杏仁各9 g，甘草4 g，生石膏15g，葦莖12 g，竹茹12 g，薏苡仁12 g，金銀花10 g，連翹、蠶沙各8 g，薄荷、紫蘇葉、荊芥各5 g，枇杷葉、葶藶子、紫菀各4g，上述藥物1 劑/d，煎熬濾至100 mL藥汁/劑，早晚各50 mL（無(wú)法自主飲用者可經(jīng)空腸營(yíng)養(yǎng)管輸注到腸內(nèi)）。兩組均持續(xù)治療2 周。

1.5 中醫(yī)證候評(píng)分

根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]評(píng)估兩組患者治療前后（持續(xù)治療2 周后）中醫(yī)證候評(píng)分，采用Linker 4 級(jí)評(píng)分法評(píng)估。主癥：咳嗽、痰稠色黃、呼吸急促、肺部濕啰音，每項(xiàng)0～6 分；次癥：舌苔白膩、舌質(zhì)紅、脈沉細(xì)尺弱，每項(xiàng)0～4 分。主癥、次癥分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.6 療效評(píng)價(jià)

1.6.1 臨床療效評(píng)價(jià)臨床療效評(píng)價(jià)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]評(píng)價(jià)臨床療效，療效指數(shù)=[（治療后中醫(yī)證候評(píng)分-治療前中醫(yī)證候評(píng)分）/治療前中醫(yī)證候評(píng)分]×100%。痊愈：患者咳嗽、呼吸急促、肺部濕啰音等臨床癥狀消失，胸片提示肺部浸潤(rùn)影消失或消失面積≥90%，療效指數(shù)≥90%；顯效：患者咳嗽、呼吸急促、肺部濕啰音等臨床癥狀改善，胸片提示肺部浸潤(rùn)影消失面積≥60%且< 90%，療效指數(shù)≥60%且< 90%；進(jìn)步：患者臨床癥狀有所改善，胸片提示肺部浸潤(rùn)影消失面積≥30%且< 60%，療效指數(shù)> 30%且< 60%；無(wú)效：患者臨床癥狀改善不明顯，胸片提示肺部浸潤(rùn)影消失面積< 30%，療效指數(shù)≤30%，甚至病情惡化。總有效率＝（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 微生物學(xué)療效評(píng)價(jià)參照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[15]評(píng)價(jià)患者治療后微生物學(xué)療效。清除：治療后呼吸道分泌物中原病菌消除，無(wú)新病原菌感染；未清除：治療后呼吸道分泌物中原病菌仍存在；定植：治療后患者無(wú)感染特征，無(wú)需治療，培養(yǎng)呼吸道分泌物可顯病原菌；二重感染：患者治療后呼吸道分泌物檢測(cè)出新的病原菌，并伴有感染癥狀，需治療。

1.7 血清炎癥因子檢測(cè)及T淋巴細(xì)胞亞群變化

患者治療前后采集清晨空腹靜脈血液5 mL，3 000 r/min 離心15 min，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，使用全自動(dòng)血液分析儀（日本Sysmex 公司）測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)，采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)中性粒細(xì)胞CD11b 含量，試劑盒購(gòu)自上海希森美康醫(yī)用電子有限公司。

患者治療前后采集清晨空腹靜脈血液5 mL，置于4 ℃保存，用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)全血中Th1（CD3、CD8、IFN-γ 陽(yáng)性）、Th2（CD3、CD8、IL-4 陽(yáng)性）、Treg（CD3、CD4、CD25、FoxP3 陽(yáng)性）、Th17 細(xì)胞（CD3、CD8、IL-17 陽(yáng)性）占比，計(jì)算Th1/Th2、Treg/Th17 比值。

1.8 安全性評(píng)價(jià)

統(tǒng)計(jì)治療期間患者惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分差值的比較

兩組患者治療前后的主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組大于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組治療前后主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分差值比較（n=64，分，±s）

表2 兩組治療前后主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分差值比較（n=64，分，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值主癥9.90±1.24 10.89±1.35 4.321 0.000次癥4.69±0.81 4.98±0.69 2.180 0.031

2.2 兩組療效的比較

兩組患者總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.026，P=0.045），研究組大于對(duì)照組；兩組患者細(xì)菌清除率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組高于對(duì)照組。見表3、4。

表3 兩組臨床療效比較 [n=64，例（%）]

表4 兩組微生物學(xué)療效比較 [n=64，例（%）]

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子差值的比較

兩組患者治療前后CRP、IL-4、PCT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞CD11b 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組大于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子差值比較 （n=64，±s）

表5 兩組治療前后血清炎癥因子差值比較 （n=64，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值CRP/（mg/L）39.98±6.23 43.89±6.11 3.585 0.000 IL-4/（ng/L）22.73±3.01 24.95±3.19 4.049 0.000 PCT/（mg/L）19.04±2.15 20.91±2.58 4.454 0.000白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(×109/L)6.97±1.03 8.43±1.12 7.676 0.000中性粒細(xì)胞CD11b/%14.73±1.82 20.03±2.14 15.093 0.000

2.4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群差值的比較

兩組患者治療前后Th1/Th2、Th17/Treg 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組大于對(duì)照組。見表6。

表6 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群差值比較（n=64，±s）

表6 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群差值比較（n=64，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值Th1/Th2 2.21±0.34 2.39±0.38 2.824 0.006 Th17/Treg 2.24±0.36 2.37±0.31 2.189 0.030

2.5 兩組不良反應(yīng)

對(duì)照組2 例惡心、2 例嘔吐、1 例轉(zhuǎn)氨酶升高、1 例腹瀉，總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%；研究組2 例惡心、1 例嘔吐、1 例腹脹，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.434，P=0.510）。

3 討論

長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣可造成患者呼吸肌疲勞、氣道損傷、VAP 等并發(fā)癥，其中VAP 尤為常見。病原體侵入支氣管遠(yuǎn)端、肺泡，突破人體防御機(jī)制，在肺部繁殖，導(dǎo)致VAP 發(fā)生[16]。XDRAB 是造成醫(yī)院感染病的主要病原菌之一，生存和傳播能力均較強(qiáng)，XDRAB 細(xì)菌可加速免疫功能下降者病情進(jìn)展，是引起VAP 的主要致病菌類型[17]。目前國(guó)內(nèi)把替加環(huán)素作為治療XDRAB 感染的主要手段，但其療效有待提升。中醫(yī)辨證論治、對(duì)證下藥在肺炎等多種疾病中具有明顯優(yōu)勢(shì)，《醫(yī)宗金鑒》中指出，麻黃之專開，杏仁之降，甘草之合，倍石膏之寒，內(nèi)外之煩熱、喘息除矣，鑒于中醫(yī)理論，筆者自擬麻杏飲加減方，探討麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB 致VAP 的效果，并進(jìn)一步探討治療方案對(duì)T 淋巴細(xì)胞亞群的影響，盡可能為中醫(yī)治療該病提供更多醫(yī)療數(shù)據(jù)支持。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后的主癥、次癥中醫(yī)證候評(píng)分差值均大于對(duì)照組，總有效率、細(xì)菌清除率大于對(duì)照組，提示麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB 致VAP 可增強(qiáng)治療效果。中醫(yī)的辨證施治在VAP 治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，風(fēng)邪侵入，外邪襲肺，肺氣郁阻，流滯肺絡(luò)，凝而為痰，痰阻氣機(jī)而發(fā)為該病，清熱化痰、止咳平喘可為主治方針。麻杏飲加減方由麻黃、杏仁、甘草、生石膏、葦莖等多種藥物精制而成，方中麻黃是發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫的妙藥，杏仁是通利肺氣、止咳平喘的良藥，甘草清熱解毒、鎮(zhèn)咳祛痰、補(bǔ)脾益氣，生石膏清熱瀉火、利竅消腫，葦莖生津止渴、清肺化痰、逐瘀排膿，竹茹清熱化痰、除煩止嘔，薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿，金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)熱、涼血止痢，連翹清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱，蠶沙祛風(fēng)除濕、和胃化濁、活血通經(jīng)，薄荷發(fā)散風(fēng)熱、清利咽喉、透疹解毒、疏肝解郁，紫蘇葉解表散寒、行氣寬中，荊芥解表散寒、透疹消瘡，枇杷葉清肺化痰、祛痰平喘、降逆止嘔，葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，紫菀化痰止咳、潤(rùn)肺下氣，諸藥合用，共奏辛涼宣泄、清熱化痰、止咳平喘之功。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)麻黃主要活性成分有生物堿、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、多糖等，具有改善免疫抑制、抗氧化、抗病毒等作用[18]；杏仁苷是杏仁的有效成分之一，具有抗肺纖維化、抗高氧誘導(dǎo)肺損傷、改善免疫抑制、抗炎等效果[19]；甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮類化合物是甘草影響呼吸系統(tǒng)藥理作用的有效成分，具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抑制病毒蛋白合成、改善免疫調(diào)控、抑制炎癥反應(yīng)、抗呼吸道病原體、抑制氣道重塑等作用[20]；葦莖主要成分為纖維素、戊聚糖、木質(zhì)素、小麥黃素等，具有免疫促進(jìn)、解熱、抗菌、抗氧化、鎮(zhèn)痛等多重作用[21]。

Th 細(xì)胞為CD4+T 淋巴細(xì)胞，Th1、Th2 細(xì)胞相互作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，調(diào)控免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展[22]。Treg 細(xì)胞可免疫抑制CD4+T 細(xì)胞亞群活性，抑制T 細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞功能，具有免疫調(diào)節(jié)、維持免疫耐受的重要作用；Th17 細(xì)胞可介導(dǎo)人體中性粒細(xì)胞活化過程，促進(jìn)致病菌生長(zhǎng)、繁殖；Th17/Treg 維持動(dòng)態(tài)平衡對(duì)人體免疫防御、免疫穩(wěn)定維護(hù)具有重要價(jià)值[23]。XDRAB 致VAP 患者因肺部、氣道致病菌影響促進(jìn)Th2 主導(dǎo)的保護(hù)性應(yīng)答向Th1 主導(dǎo)的破壞性應(yīng)答轉(zhuǎn)變，促使IL-4 等炎癥因子異常高表達(dá)，體內(nèi)炎癥反應(yīng)劇烈，打破免疫細(xì)胞炎癥因子動(dòng)態(tài)平衡，Th1/Th2 失衡惡性循環(huán)，患者抑菌反應(yīng)能力降低，免疫細(xì)胞損傷嚴(yán)重。XDRAB 致VAP 患者受致病菌影響可引起破壞性炎癥浸潤(rùn)，免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生炎癥因子，促進(jìn)Th17 細(xì)胞增殖、分化，抑制Treg 細(xì)胞生成，Th17/Treg 平衡向Th17 細(xì)胞移動(dòng)，過度抑制宿主抗菌免疫反應(yīng)，影響患者病情進(jìn)展。本研究顯示研究組治療前后Th1/Th2、Th17/Treg 的差值均大于對(duì)照組，說明麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB致VAP 可改善患者免疫功能。研究組治療前后CRP、PCT、IL-4、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞CD11b 差值均大于對(duì)照組，提示麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB 致VAP 可抑制炎癥反應(yīng)，與研究組治療后免疫功能改善更明顯相互印證。筆者推測(cè)麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB 致VAP，可改善CRP、PCT、IL-4 因子水平，及時(shí)啟動(dòng)抗菌免疫功能，抑制致病菌繁殖，阻斷致病菌在患者體內(nèi)靶細(xì)胞間感染途徑，增強(qiáng)免疫功能，進(jìn)而改善T 淋巴細(xì)胞活性，改善臨床癥狀，增強(qiáng)治療效果，與麻黃、甘草、葦莖等藥物的免疫調(diào)節(jié)、抗病毒等功能相互印證。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相近，均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，說明治療方案安全性良好。

綜上所述，麻杏飲加減聯(lián)合替加環(huán)素治療XDRAB 致VAP 可增強(qiáng)治療效果，抑制炎癥因子表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能，且安全性良好。中醫(yī)辨證論治，不僅對(duì)癥治療，且標(biāo)本兼治，具有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。受時(shí)間、精力、人員等情況限制，本研究樣本量有限、隨訪時(shí)間有限，后期仍需擴(kuò)大樣本量對(duì)該研究結(jié)論進(jìn)一步佐證。