光固化生物陶瓷功能化研究進(jìn)展

焦 晨，梁繪昕，葉 昀，張寒旭，何志靜，楊友文，沈理達(dá)*，侯 鋒

(1 南京航空航天大學(xué) 增材制造研究所，南京 210016；2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210008；3 江西理工大學(xué)生物增材制造研究所，江西 贛州 341000；4 上海普利生機(jī)電科技有限公司，上海 200233)

陶瓷材料憑借其高硬度、高強(qiáng)度、耐腐蝕等特征，已被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，特別是在醫(yī)療骨科等領(lǐng)域中，生物活性陶瓷材料憑借其可降解、可吸收[1]以及良好的骨傳導(dǎo)與骨誘導(dǎo)特性，已展現(xiàn)出較明顯的價(jià)值[2]。同時(shí)，伴隨著定制化以及精準(zhǔn)醫(yī)療趨勢(shì)的不斷推進(jìn)，為患者制定個(gè)性化的診療方案可以縮短康復(fù)周期。然而陶瓷材料的高硬度與脆性特征使其被劃分為難加工材料范疇，同時(shí)傳統(tǒng)的干壓成形、注射成形等制造工藝難以滿足高度定制化生物陶瓷結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)需求。近年來，隨著對(duì)增材制造研究的不斷深入，該技術(shù)領(lǐng)域與陶瓷成形相互交叉，誕生了諸如陶瓷光固化、陶瓷熔融沉積成形等新工藝。其中，光固化工藝(立體平版印刷，stereolithography，SL；數(shù)字光處理，digital light processing，DLP)使用特定波長光源對(duì)陶瓷與光敏樹脂的混合漿料進(jìn)行掃描，實(shí)現(xiàn)從線/面到體的空間疊加，最終坯體經(jīng)歷脫脂與燒結(jié)工藝實(shí)現(xiàn)致密化[3]，擺脫模具對(duì)于陶瓷成形的限制，使陶瓷結(jié)構(gòu)件的設(shè)計(jì)與制作更為自由，更符合精準(zhǔn)醫(yī)療的理念。

與傳統(tǒng)陶瓷制造技術(shù)相比，采用增材制造工藝成形陶瓷零件的優(yōu)勢(shì)在于制備具有高貼合度的曲面類結(jié)構(gòu)以及具有交錯(cuò)孔隙的多孔類結(jié)構(gòu)，其中光固化工藝憑借其材料的均勻分散性、成形過程非高溫熔化的特征，最終燒結(jié)獲得的樣件具有均勻的收縮率，較低的內(nèi)應(yīng)力以及較小的變形量，目前在齒科陶瓷牙冠、骨科填充物等方面具有極好的應(yīng)用前景。

根據(jù)材料化學(xué)特性，生物陶瓷材料大致可分為生物惰性陶瓷以及生物活性陶瓷，前者化學(xué)性能穩(wěn)定，植入后不易溶解，也不釋放離子，可以在較長時(shí)間內(nèi)保證穩(wěn)定的力學(xué)性能；后者可促進(jìn)人體組織長入，結(jié)合效果更優(yōu)。然而，單一的材料難以滿足力學(xué)性能、降解特性、骨誘導(dǎo)等性能的多元化需求，因此對(duì)生物陶瓷材料改性成為一個(gè)熱點(diǎn)研究方向[4]。為了實(shí)現(xiàn)改性生物陶瓷零件的光固化成形，需要配制具有良好流動(dòng)性、理想可固化深度的陶瓷漿料，一般而言，具有強(qiáng)吸波特性的陶瓷材料難以進(jìn)行固化成形，而具有高表面能的粉末材料由于團(tuán)聚傾向易導(dǎo)致整個(gè)零件的力學(xué)性能薄弱，所以需要綜合考慮改性材料的選擇及其對(duì)成形性能的影響。此外，采用光固化技術(shù)制備的多孔生物陶瓷與人體骨骼的海綿狀多孔特征更為匹配，多孔陶瓷的宏觀與微觀結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞相容性存在影響，通過對(duì)結(jié)構(gòu)的調(diào)控同樣可以獲得正向反饋，實(shí)現(xiàn)更好的植入效果。

本工作立足于光固化生物陶瓷的材料改性及結(jié)構(gòu)調(diào)控兩端，根據(jù)組織工程應(yīng)用需求，重點(diǎn)闡述目前主要的適用于光固化的生物陶瓷材料及其改性的相關(guān)研究進(jìn)展，針對(duì)適合于骨科等典型應(yīng)用的生物陶瓷結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及調(diào)控方法進(jìn)行總結(jié)歸納，以期為開發(fā)生物陶瓷的潛能及臨床應(yīng)用提供參考借鑒。

1 光固化生物陶瓷研究進(jìn)展

1.1 適用于光固化的陶瓷材料

光固化技術(shù)由Charles提出并商業(yè)化，逐漸成為目前應(yīng)用最為廣泛的增材制造技術(shù)之一[5]。所使用的原材料光敏樹脂由單體、預(yù)聚物、光引發(fā)劑等組成，通過添加顏色物質(zhì)改變樹脂色澤，使其更易于精準(zhǔn)固化。在不改變固化特性的前提下，Griffith等[6]采用SL方法制造陶瓷零件，在光敏樹脂中添加氧化鋁和氮化硅，配制固含量為40%～55%的陶瓷漿料，成功利用光固化的方式成形陶瓷形坯。

目前常用的工藝大致可以分為漿料配制、固化成形以及脫脂燒結(jié)，但由于脫脂燒結(jié)技術(shù)與其余陶瓷成形技術(shù)存在一定重復(fù)性，因此研究者們主要采用前兩種工藝。Sun等[7]對(duì)比5類分散劑并對(duì)其剪切稀化特性進(jìn)行研究，優(yōu)選出最適宜的分散劑；Dehurtevent等[8]驗(yàn)證了微米級(jí)粉末進(jìn)行陶瓷光固化的可行性；焦守政等[9]重點(diǎn)關(guān)注了陶瓷粒徑對(duì)于漿料的影響，發(fā)現(xiàn)2～10 μm之間三種粒徑粉末合理配比可以有效降低黏度；周偉召等[10]研究了陶瓷漿料具備的性能，發(fā)現(xiàn)當(dāng)漿料黏度小于3000 mPa·s、固化深度大于200 μm、體積分?jǐn)?shù)大于40%時(shí)可滿足成形及后處理步驟的要求；Borlaf等[11]使用3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)的Melpers 4350預(yù)先對(duì)粉末超聲混合，獲得了粒徑分散更為均勻的粉末，從而改善漿料流變特性；Li等[12]使用油酸、硬脂酸及聚丙烯酸銨改性粉體，改變粉末與樹脂潤濕特性，最終有效減小漿料的剪切黏度。經(jīng)過研究者們的不懈努力，適用于光固化的陶瓷漿料及其制備工藝逐漸成熟。

1.2 適用于光固化的生物陶瓷材料

生物陶瓷材料屬于人工骨修復(fù)材料，與目前發(fā)展較為成熟的高分子材料(明膠、海藻酸鈉等)以及金屬材料(鈦合金、鎂合金、不銹鋼等)相比，具有與人體骨骼更為相似的成分[13]以及更為匹配的強(qiáng)度，對(duì)人體不具有毒性,現(xiàn)可應(yīng)用于人工骨、人工關(guān)節(jié)、人工齒根、骨充填材料、骨置換材料、骨結(jié)合材料，其主要應(yīng)用如圖1所示[14-15]。

圖1 生物陶瓷主要應(yīng)用(a)Biolox?惰性陶瓷髖關(guān)節(jié);(b)齒科植入物[14];(c)陶瓷骨填充結(jié)構(gòu)[15]Fig.1 Main applications of bioceramics(a)Biolox? inert ceramic hip joint;(b)dental implants[14];(c)ceramic bone filler[15]

1.2.1 生物惰性陶瓷

生物惰性陶瓷主要以鋁、鋯的氧化物為主，具有優(yōu)越的耐磨性、高抗壓強(qiáng)度、良好的抗腐蝕性能、無毒的特性[16]，可用做全髖關(guān)節(jié)置換、骨折固定器。同時(shí)，此類材料經(jīng)過打磨后，可呈現(xiàn)良好的色澤與透光度，近年來被廣泛用作口腔種植體。但是惰性陶瓷斷裂韌度差，不僅加工困難，植入后也有脆性斷裂的危險(xiǎn)。已有學(xué)者通過增韌方式提高抗斷裂性能，制備氧化鋯增韌氧化鋁(zirconia toughened alumina，ZTA)[17]等復(fù)合惰性陶瓷材料；陳歡歡等[18]驗(yàn)證了采用SL技術(shù)制備的ZTA全瓷冠在力學(xué)性能及精度方面均滿足臨床要求；Zheng等[19]和Wu等[20]對(duì)光固化制備的ZTA材料工藝進(jìn)行了優(yōu)化，獲得了理想的斷裂韌度。

1.2.2 生物活性陶瓷

生物活性陶瓷植入后隨時(shí)間增長逐漸與組織融為一體，這也是區(qū)別于惰性陶瓷的重要特征。生物活性陶瓷主要分為鈣-磷基生物陶瓷和鈣-硅基生物陶瓷，其性能與人體骨骼的對(duì)比如表1所示[21]。

表1 常見生物活性陶瓷材料力學(xué)性能[21]Table 1 Mechanical properties of common bioactive ceramic materials[21]

鈣-磷基生物陶瓷中最具代表性的是羥基磷灰石(hydroxyapatite, HA)。其是人體骨骼的重要無機(jī)成分，用作植入體時(shí)，HA表面和孔隙可供骨組織攀附，結(jié)合強(qiáng)度甚至能夠超過植入體或者周圍骨組織的強(qiáng)度。然而，以HA為代表的鈣-磷基生物陶瓷與其余生物材料相比具有更高的穩(wěn)定性，因此帶來了降解慢的缺點(diǎn)，無法提供較好的鈣磷環(huán)境以促進(jìn)新生骨的生長。此外，人工制備的HA材料與天然骨組織相比，缺少Zn，Si，Sr等微量元素，在性能方面與天然骨組織存在較大區(qū)別。Yuan等[22]提出制備以HA為主要成分的雙相磷酸鈣陶瓷(biphase calcium phosphate,BCP)以獲得更好的骨誘導(dǎo)能力，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

鈣-硅基生物陶瓷由生物活性玻璃衍生而來，目前典型的鈣-硅基生物陶瓷包括硅酸鈣(CaSiO3)、硅酸二鈣(Ca2SiO4)、硅酸三鈣(Ca3SiO5)等。后兩種鈣-硅基陶瓷常被用于骨水泥，而硅酸鈣憑借更為穩(wěn)定的化學(xué)性能，常用于制備多孔骨支架。此外，硅酸鈣生物陶瓷可以快速誘導(dǎo)類羥基磷灰石在陶瓷表面沉積，短期內(nèi)的細(xì)胞增殖促進(jìn)作用優(yōu)于鈣-磷基生物陶瓷。然而，硅酸鈣陶瓷降解速度過快，難以匹配新生骨組織的生長速度，同時(shí)硅離子的溶解引起植入物周圍pH值升高，對(duì)細(xì)胞增殖存在一定抑制作用[23]。

針對(duì)光固化生物陶瓷可能存在的缺陷，本文系統(tǒng)性地從材料及結(jié)構(gòu)角度提出4個(gè)功能化解決方案，具體研究思路如圖2所示。從材料角度，根據(jù)骨支架植入后所需的骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)等功能，提出在基體材料中添加功能離子等改性材料，或者在已制備的支架表面涂覆更具生物相容性的功能材料；從結(jié)構(gòu)角度，提出基于整體結(jié)構(gòu)優(yōu)化及微結(jié)構(gòu)制備的設(shè)計(jì)方法，使骨組織更好長入，充分發(fā)揮支架功能。

圖2 光固化生物陶瓷功能化解決方案Fig.2 Functionalization solutions for photocured bioceramics

2 光固化生物陶瓷材料改性方法進(jìn)展

雖然生物陶瓷材料與人體更為匹配，可實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)期植入效果，但單一成分的陶瓷材料力學(xué)性能欠佳、生物活性不足以及生物可降解性較差等缺陷，在很大程度上限制了其在臨床上的使用。針對(duì)以上問題，常用的解決方法是對(duì)陶瓷材料進(jìn)行改性。

2.1 生物陶瓷材料改性技術(shù)

對(duì)陶瓷材料的改性包括復(fù)合陶瓷粉體成分調(diào)控、功能元素?fù)诫s等。陶瓷粉體成分調(diào)控改性即通過調(diào)控復(fù)合陶瓷中不同成分的比例，從而改變陶瓷顆粒的微觀結(jié)構(gòu)，是提高陶瓷材料力學(xué)性能及生物性能的重要方法。如針對(duì)惰性的氧化鋯陶瓷材料，隨著羥基磷灰石摻雜量的增加，復(fù)合支架組織中出現(xiàn)了更多的磷酸鈣成分，但是復(fù)合支架的抗壓強(qiáng)度表現(xiàn)出先升高后降低的特點(diǎn)，當(dāng)羥基磷灰石含量為10%時(shí)達(dá)到最大的抗壓強(qiáng)度52.25 MPa，高于純氧化鋯的39.99 MPa[24]。在研究中也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在惰性材料中摻雜生物活性較好的材料時(shí)，往往隨著生物活性材料添加量的增加，復(fù)合材料的整體生物相容性獲得提升?；钚圆牧显隗w液環(huán)境中表現(xiàn)出更強(qiáng)的降解能力，隨著這一過程的進(jìn)行，復(fù)合陶瓷結(jié)構(gòu)的內(nèi)部產(chǎn)生孔隙，為細(xì)胞的進(jìn)一步長入提供了附著環(huán)境[25]。此外，通過調(diào)配不同粒徑的陶瓷材料也能夠使整體性能獲得提升，Zheng等[26]以及Spath等[27]驗(yàn)證了通過混合不同粒徑分布的陶瓷材料成形相關(guān)結(jié)構(gòu)。由于顆粒的密排作用，結(jié)構(gòu)致密度提升，帶來了抗壓強(qiáng)度、斷裂韌度等力學(xué)性能的增強(qiáng)，為使用光固化技術(shù)制備生物陶瓷承力結(jié)構(gòu)提供了新思路。

人體骨骼中包含特定的無機(jī)離子，在骨代謝中發(fā)揮著重要作用。功能元素?fù)诫s改性即通過添加微量功能元素，充分發(fā)揮功能元素在促進(jìn)新骨生成、穩(wěn)定骨骼結(jié)構(gòu)、促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化方面的重要作用。事實(shí)上，通過添加功能元素，在一定條件下可以改變生物陶瓷的晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變其性能。Mg是人體必需的元素，與骨質(zhì)疏松等癥狀密切相關(guān)。Mg在體內(nèi)參與新陳代謝、刺激細(xì)胞生長和增殖、促進(jìn)骨的礦化，并且具有一定的抗菌作用[28]。Jenifer等[29]驗(yàn)證了Mg改性的HA可以顯著提高抗菌性能，如圖3(a)所示。Wang等[30]使用Mg改性硅灰石，在植入第4周時(shí)觀察到明顯的新骨長入，如圖3(b)所示。Gu等[31]通過Mg改性β-TCP陶瓷，驗(yàn)證了該功能元素對(duì)成骨細(xì)胞及血管的形成有效。同時(shí)，Mg元素濃度在骨重塑過程中逐漸降低，在成熟組織中趨于消失[32]，不會(huì)因過量而對(duì)人體造成損害。然而，Borges等[33]也指出,Mg改性陶瓷材料雖然可以提升生物相容性，但元素的摻雜提高了陶瓷坯體的收縮率,進(jìn)而造成內(nèi)應(yīng)力的提升，對(duì)力學(xué)性能有削減作用，因此只適用于低承載部位。

Sr被證實(shí)可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[34]，在改善骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨細(xì)胞的生物活性方面具有重要作用[35]。Lowry等[36]發(fā)現(xiàn)，Sr元素可以取代HA晶格中的Ca元素，具有潛在的生物功能;Zhu等[37]發(fā)現(xiàn),適當(dāng)含量的Sr元素可以使磷灰石晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生缺陷，從而提高溶解速率，改變其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的物理、化學(xué)性能，如圖3(b)所示。Zhao等[38]認(rèn)為，使用Sr元素改性的HA支架促進(jìn)局部骨再生和種植體骨結(jié)合，可達(dá)到雷奈酸鍶藥物的水平，完全可以作為治療骨質(zhì)疏松性骨缺損的安全替代品。研究發(fā)現(xiàn)，Sr元素可以改變硅酸鈣的晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)晶粒細(xì)化起到促進(jìn)作用，15%的Sr元素改性可以實(shí)現(xiàn)最好的植入效果。

圖3 功能元素改性生物陶瓷材料(a)抗菌作用[29];(b)促進(jìn)細(xì)胞生長[30];(c)摻雜功能元素致錯(cuò)位與畸變[31]Fig.3 Functional elements modified bioceramic materials(a)antibacterial drugs[29];(b)promotion of cell growth[30];(c)dislocation and distortion caused by doping functional elements[31]

Zn元素能夠通過刺激成骨細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成并增強(qiáng)ATP(adenosine triphosphate)活性，從而誘導(dǎo)骨形成。缺Zn是導(dǎo)致骨密度降低和骨骼生長緩慢的重要原因。Uysal等[39]探討了Zn改性HA材料在力學(xué)性能、生物相容性以及抗菌性能方面的作用。結(jié)果表明，Zn元素改性具有積極作用。此外，Zn元素可與Mg，Sr等元素共同改性[40]，獲得更好的綜合作用。Cu元素是發(fā)揮人體酶功能的重要元素，在骨組織培養(yǎng)時(shí)，能通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖從而促進(jìn)血管生成，釋放的離子也能夠促進(jìn)殺死細(xì)菌從而實(shí)現(xiàn)抗菌作用。Gomes等[41]通過Cu改性雙相磷酸鈣，發(fā)現(xiàn)雙相的溶解度得到提升，更好地發(fā)揮出生物陶瓷的作用；Bazin等[42]量化了Cu元素添加量對(duì)HA的影響，發(fā)現(xiàn)添加量小于5%時(shí)均能使HA的生物相容性獲得提升。其他改性元素還包括Ag，Ca，Co等。使用功能元素?fù)诫s改性時(shí)，需關(guān)注其對(duì)于晶格結(jié)構(gòu)的影響，以及通過多渠道確定適合的添加量，從而獲得良好的改性效果。

2.2 生物陶瓷表面改性技術(shù)

材料改性時(shí)，由于異種材料不浸潤等原因，易在材料邊界處引發(fā)缺陷，生物相容性得到提升的同時(shí)，往往會(huì)造成力學(xué)性能的下降。事實(shí)上，材料改性在部分情況下是一種折中，而在一些對(duì)綜合性能要求較高的環(huán)境下，表面工藝可以較好規(guī)避此類問題，同時(shí)獲得基體材料的優(yōu)良力學(xué)性能與表層材料的特殊功能。從骨修復(fù)材料的發(fā)展歷程來看，第一代骨修復(fù)陶瓷材料與人體組織結(jié)合較差，容易出現(xiàn)松動(dòng)。而對(duì)材料表面進(jìn)行改性后，陶瓷材料與骨組織的結(jié)合能力得到顯著改善[43]。后期研究者們開始考慮通過在支架表面噴涂具有生物活性的材料實(shí)現(xiàn)特定的功能。目前常用的方法為涂層材料表面功能修飾，根據(jù)不同使用場合選擇適合的表層材料。

對(duì)生物陶瓷材料進(jìn)行表面改性，通常使用生物活性更好的第二相陶瓷涂覆基體表面。Macan等[44]為了獲得強(qiáng)度與人體骨骼相匹配的多孔生物陶瓷支架，使用氧化鋯作為基體材料，在支架表面涂覆缺鈣羥基磷灰石(CaDHA)。測(cè)試結(jié)果表明，支架的拉伸強(qiáng)度((269±52) MPa)與天然骨的相匹配，并且在劃痕實(shí)驗(yàn)下涂層材料和材料之間的臨界載荷為(18±2) N，表現(xiàn)出足夠的結(jié)構(gòu)完整性；姚崢杰等[45]研究了表面改性對(duì)生物相容性的影響。結(jié)果表明，使用羥基磷灰石涂覆氧化鋯時(shí)，可改變表面粗糙度、表面自由能和化學(xué)性質(zhì)，外層材料降解并被吸收，獲得更好的植入物與骨組織的接觸狀態(tài)，由此可見，采用表面改性可同時(shí)獲得力學(xué)性能及生物相容性的提升。Dai等[46]結(jié)合材料改性與表面改性，首先通過Sr，Si及F元素增強(qiáng)HA涂層的成骨分化信號(hào)傳遞，促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)，隨后使用改性材料對(duì)氧化鋯基體進(jìn)行二次改性，獲得了良好的綜合性能。

此外，還可以使用高分子復(fù)合材料進(jìn)行表面改性。此類材料具有結(jié)構(gòu)和功能多樣化的特點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)材料降解性能調(diào)控、負(fù)載藥物或生物活性因子、改變材料表面微結(jié)構(gòu)、促進(jìn)細(xì)胞生長等優(yōu)點(diǎn)。常用材料包括殼聚糖、聚己內(nèi)酯、海藻酸鈉、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸以及各種水凝膠等。高分子材料通常在內(nèi)部可以摻雜功能性藥物或其他材料，從而實(shí)現(xiàn)綜合性能改善。Wang[47]在硅酸鈣支架表面順序浸漬、涂覆聚多巴胺/聚乳酸(PDA/PLA)涂層。使用此表面改性方法能夠有效改善支架的親水性，不僅力學(xué)性能得到改善，而且對(duì)細(xì)胞擴(kuò)散也表現(xiàn)出積極作用。使用高分子復(fù)合材料制備負(fù)載蛋白類活性物質(zhì)也是較為新穎的改性思路。Han等[48]在多孔羥基磷灰石支架表面制備聚賴氨酸/聚多巴胺(PLL/PDA)雜化涂層。該涂層同時(shí)具有PDA的高蛋白結(jié)合力以及PLL的生物降解性，另外，涂層可以在溫和條件下將骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)嵌入到支架上，從而保護(hù)BMP-2的生物活性。研究表明，制備的PLL/PDA涂層可以有效促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化。另外高分子材料中還可以摻雜一定量的藥物用以輔助骨修復(fù)[49]。

由于生物陶瓷材料植入到生物體內(nèi)后首先接觸到的是各種細(xì)胞和組織，表面特定的納米微結(jié)構(gòu)會(huì)影響細(xì)胞的黏附狀態(tài)，激活細(xì)胞內(nèi)相關(guān)生物信號(hào)，促進(jìn)骨組織再生。例如，磷酸鈣陶瓷表面的納米結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞的行為有重要影響。Xiao等[50]采用水熱法在羥基磷灰石支架表面構(gòu)建微納結(jié)構(gòu)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，改性后的涂層對(duì)細(xì)胞分化的促進(jìn)作用顯著增強(qiáng)。僅依靠增材制造方法制備的生物陶瓷表面結(jié)構(gòu)相對(duì)單一，由于缺乏負(fù)載相關(guān)藥物、生物活性因子等相關(guān)功能，而在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到限制。因此，考慮到潛在的植入應(yīng)用，生物陶瓷結(jié)構(gòu)表面需要制備額外的功能層?？梢越柚?中的表面改性技術(shù)，以獲得更好的生物相容性、滿足抗菌以及能夠穩(wěn)定釋放相關(guān)[51-54]。

表2 光固化生物陶瓷表面改性方法Table 2 Surface modification methods for photocured bioceramics

3 光固化生物陶瓷材料結(jié)構(gòu)調(diào)控研究進(jìn)展

以HA為代表的生物陶瓷材料在成分上已與人體骨骼相近，以改性等手段引入功能材料又能夠充分發(fā)揮生物陶瓷的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)、促進(jìn)血管生成等功能。不管生物陶瓷材料如何改性，移植成功的關(guān)鍵在于術(shù)后能否有正常的新生骨組織長入。Tamai等[55]發(fā)現(xiàn)，多孔的HA骨支架更有助于血管的生成，并且隨著植入時(shí)間的增加，支架的抗壓性能穩(wěn)步提升至初始值的2倍；夏琳等[56]發(fā)現(xiàn)，孔隙率對(duì)成骨性能存在明顯影響。由此可見，在材料改性的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)調(diào)控可以進(jìn)一步使骨支架功能化，而設(shè)計(jì)并制備具有不同孔隙形貌的生物陶瓷結(jié)構(gòu)，與光固化陶瓷技術(shù)的特征十分契合，因此引起了研究者們的關(guān)注。

3.1 光固化生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

人體骨骼可分為松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨，具有不均勻的特征，特別是松質(zhì)骨，數(shù)以萬計(jì)的骨小梁互相連接形成具有不同孔隙特征的多孔形貌。研究表明[57]，不同孔隙在骨組織生長時(shí)發(fā)揮著不同的作用。如50 μm的孔徑適合非礦化的骨組織長入，而大于150 μm的孔徑則更適合新骨組織增殖生長。因此，仿生骨支架的設(shè)計(jì)及制備成為發(fā)揮支架功能的又一重要因素。Paredes等[58]嘗試?yán)肈LP制備具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的多孔陶瓷，發(fā)現(xiàn)相近孔隙率下，孔的尺寸對(duì)力學(xué)性能影響較?。籐im等[59]發(fā)現(xiàn)孔徑大小在植入初期可以影響骨再生；Bittner等[60]制備了三層結(jié)構(gòu)的梯度PCL/HA支架，發(fā)現(xiàn)梯度支架可以更好匹配植入部位的組織特征。此外，孔隙形貌對(duì)生物陶瓷也有影響。Edreira等[61]發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)中的凹面對(duì)細(xì)胞有更好的促進(jìn)作用；Lu等[62]對(duì)比了生物陶瓷支架中的六角形結(jié)構(gòu)與曲面結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)前者的優(yōu)化更有利于提升抗壓性能，而后者與抗彎性能相關(guān)；Kolan等[63]發(fā)現(xiàn)，支架的孔隙形狀是決定骨再生速率的一個(gè)重要因素，而模擬骨小梁的仿生結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)相比，對(duì)細(xì)胞增殖具有更好的促進(jìn)作用。

為了獲得性能優(yōu)異的生物陶瓷結(jié)構(gòu)，需要綜合考慮力學(xué)性能、孔隙結(jié)構(gòu)和滲透率等[64]。本課題組基于Voronoi原理，提出一種基于可控子空間陣列產(chǎn)生隨機(jī)離散點(diǎn)集的方法，通過控制子空間陣列分布來控制多孔結(jié)構(gòu)的不規(guī)則程度、形態(tài)、孔隙率等，并獲得了與人體骨小梁相近的結(jié)構(gòu)。對(duì)不同參數(shù)對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)的生物相容性進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，具有不規(guī)則特征的多孔結(jié)構(gòu)具備更好的生物相容性[65]。目前，研究者們正通過優(yōu)化生物陶瓷的結(jié)構(gòu)以充分發(fā)揮其功能，而采用不規(guī)則及梯度設(shè)計(jì)思路被證實(shí)是一種行之有效的方法。

3.2 光固化生物陶瓷微結(jié)構(gòu)調(diào)控

除了依靠材料自身的改性以滿足目標(biāo)性能，還可通過引入微細(xì)孔隙進(jìn)而改變結(jié)構(gòu)性能。多孔陶瓷與增材制造技術(shù)相結(jié)合，可以制備具有微米至毫米級(jí)特征的大孔以及納米級(jí)特征的小孔。大小孔組合的跨尺度多孔陶瓷，其大孔適用于大分子物質(zhì)的擴(kuò)散與傳輸，小孔則憑借其較高的比表面積以及更多的活性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)上的功能化。為實(shí)現(xiàn)跨尺度孔隙，需要在初始材料端進(jìn)行改性設(shè)計(jì)。比較常見的方法為引入造孔劑(犧牲材料)，通過調(diào)控造孔劑的添加量與粒徑，隨后在燒結(jié)過程中蒸發(fā)或燒盡[66]造孔劑從而形成孔隙。本團(tuán)隊(duì)選取Al(OH)3作為造孔劑，ZrO2作為基體材料，制備了復(fù)合陶瓷骨支架。不同含量的造孔劑及不同燒結(jié)溫度下孔隙分布差異明顯，因此根據(jù)目標(biāo)參數(shù)可以實(shí)現(xiàn)較大范圍內(nèi)的調(diào)控[67]?；舸鎸毜萚68]認(rèn)為，增材制造多孔陶瓷主要通過材料改性實(shí)現(xiàn)，通過高溫不完全燒結(jié)與致密化從而產(chǎn)生孔徑小于10 μm的微觀孔，實(shí)現(xiàn)了復(fù)合陶瓷材料孔隙的雙峰分布；Zhao等[69]提出纖維摻雜與DLP工藝相結(jié)合，通過纖維分解揮發(fā)形成孔隙，該方法可以制備可控的連通孔隙。但是，造孔劑的分解揮發(fā)易造成局部壓力過大而產(chǎn)生裂紋缺陷，同時(shí)過高的孔隙率也會(huì)造成力學(xué)性能急劇下降，因此在使用多孔材料改性時(shí)，需要將孔隙率保持在合理范圍內(nèi)。

在骨科用途中，微孔在植入的初始階段可吸收蛋白質(zhì)、生長素等再生過程中的工作物質(zhì)，在新生組織長入后又可降低植入陶瓷結(jié)構(gòu)的脆性。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，細(xì)胞更易于在微孔聚集處生長，表面出現(xiàn)了類似分泌物或絨毛的顆粒，有明顯的偽足。陳晨等[70]進(jìn)一步研究并制備出具有明顯梯度孔隙分布的HA基結(jié)構(gòu)，與常規(guī)結(jié)構(gòu)相比展現(xiàn)出更好的抗菌特性。

4 結(jié)束語

生物陶瓷具有可降解可吸收、良好的骨傳導(dǎo)與骨誘導(dǎo)等特性，在組織工程領(lǐng)域具有廣闊前景。然而單一的陶瓷材料難以兼顧力學(xué)性能與生物相容性，因此生物陶瓷的功能化研究具有重要意義。本文基于光固化陶瓷的改性與結(jié)構(gòu)調(diào)控兩類功能化方案，得到以下結(jié)論：(1)光固化生物陶瓷的材料改性包括陶瓷粉體成分調(diào)控以及添加金屬功能離子，經(jīng)過改性的復(fù)合材料具備骨誘導(dǎo)、抗菌、促進(jìn)血管生成等功能；(2)光固化生物陶瓷的表面改性可以保證基體材料結(jié)構(gòu)原有的力學(xué)性能，表層功能材料可以修復(fù)表面缺陷，改善與細(xì)胞接觸特性，同時(shí)可以承載藥物等功能材料，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)功能化；(3)光固化生物陶瓷的功能實(shí)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)密切相關(guān)，孔隙率、孔隙形貌、孔隙梯度等因素均會(huì)對(duì)力學(xué)性能與生物相容性產(chǎn)生影響，因此可以在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)階段引入仿生理念；(4)光固化生物陶瓷的微結(jié)構(gòu)調(diào)控可以發(fā)揮不同孔隙的功能，如分別實(shí)現(xiàn)物質(zhì)傳遞、細(xì)胞黏附等。

人體是一個(gè)復(fù)雜的體系，目前的研究只是聚焦局部的力學(xué)、生物特性，多功能的實(shí)現(xiàn)及相互影響機(jī)理研究是當(dāng)前組織工程領(lǐng)域的一個(gè)研究難點(diǎn)。具體到生物陶瓷材料方向，有關(guān)材料改性、表面改性、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、微結(jié)構(gòu)調(diào)控等功能化方法的組合研究是一種行之有效的方法。采用此方法有望充分實(shí)現(xiàn)光固化生物陶瓷的功能，并推動(dòng)其深層次的應(yīng)用。