嚴(yán)重藥物性肝損傷相關(guān)影響因素分析

孫玲

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)屬于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的一種，是指機(jī)體在含肝毒性成分的各類藥物、保健品等作用下導(dǎo)致機(jī)體肝損傷過程。DILI特別是嚴(yán)重DILI隨著病情發(fā)展可能導(dǎo)致肝功能衰竭，威脅患者生命安全[1-2]。有研究[3-4]指出，DILI患者中十分之一左右會(huì)進(jìn)展為急性肝衰竭，五分之一左右的患者進(jìn)展為慢性肝損傷。因此，在臨床中深入探討DILI的致病機(jī)理、危險(xiǎn)因素及易感人群，對(duì)肝毒性藥物治療患者應(yīng)合理使用藥物，避免藥物濫用造成不良后果，保障醫(yī)源性用藥安全。同時(shí)應(yīng)對(duì)高危人群進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)和防控，降低患者因素導(dǎo)致的嚴(yán)重DILI發(fā)生，提升藥物治療的有效性和安全性，盡可能從源頭預(yù)防DILI發(fā)生，進(jìn)而保障居民生命安全。基于以上理論基礎(chǔ)，本研究收集我院2018年6月—2021年6月發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者1 463例作為研究對(duì)象，分析發(fā)生嚴(yán)重DILI患者的臨床特征，同時(shí)對(duì)嚴(yán)重DILI發(fā)病的高危因素進(jìn)行探究，以期為DILI發(fā)病機(jī)制的研究及診斷治療提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2018年6月—2021年6月發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者1 463例作為研究對(duì)象，符合DILI的有401例，其中嚴(yán)重DILI患者80例，一般DILI患者321例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》[5]和《藥物性肝損傷診治指南》[6]中關(guān)于DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥400.00 U/L或總膽固醇(TB)≥5×ULN且原發(fā)疾病加重或病程延長(zhǎng)或出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥；(3)DILI分型依據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)制定的關(guān)于藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[7](肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝臟生化學(xué)異常)；(4)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病、重要臟器功能不全或器質(zhì)性疾病者；(2)HAV、HBV、HCV、HIV感染者；(3)自身免疫性、酒精性、代謝性、遺傳性等肝病者(4)急性病毒、細(xì)菌感染者；(5)其他原因?qū)е赂螕p傷患者 、長(zhǎng)期酗酒者、膽道梗阻者、資料不全者、不能配合完成研究者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，

1.2 預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) (1)痊愈：臨床癥狀、體征及肝功能和各異常生化指標(biāo)(包括總膽紅素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶 、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肝臟彩超等)均恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征、肝功能得到顯著改善，各異常生化指標(biāo)較基線下降>50%；(3)無變化：臨床癥狀、體征改善不明顯，肝功能、各異常生化指標(biāo)較基線下降≤50%；(4)惡化：病情無改善、反復(fù)甚至加重；死亡。

1.3 方法 對(duì)比分析嚴(yán)重DILI患者和一般DILI患者在臨床特征及預(yù)后情況。對(duì)所有藥物不良反應(yīng)發(fā)生者年齡、BMI、肝臟生化指標(biāo)(總膽紅素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶 、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶等)、過敏史、藥物類別、用藥種類、用藥時(shí)間、合并心血管疾病、合并糖尿病、合并結(jié)核病、合并惡性腫瘤進(jìn)行調(diào)查及回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 嚴(yán)重DILI與一般DILI患者臨床特征分布情況比較 321例一般DILI患者臨床特征為肝細(xì)胞損傷型最常見，80例嚴(yán)重DILI患者臨床特征為膽汁淤積型最為常見，嚴(yán)重DILI與一般DILI患者臨床特征分布情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 嚴(yán)重DILI與一般DILI患者臨床特征分布情況比較

2.2 嚴(yán)重DILI與一般DILI患者預(yù)后情況比較 321例一般DILI患者預(yù)后顯著好于80例嚴(yán)重DILI患者(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 嚴(yán)重DILI與一般DILI患者預(yù)后情況比較

2.3 導(dǎo)致嚴(yán)重DILI發(fā)生的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、過敏史、藥物類別、用藥種類、用藥時(shí)間，以及合并心血管疾病、糖尿病、結(jié)核病、惡性腫瘤與嚴(yán)重DILI發(fā)生相關(guān)。見表3。

2.4 影響嚴(yán)重DILI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 本研究以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素作為自變量，以是否發(fā)生嚴(yán)重DILI作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，高齡、BMI過低或過高、長(zhǎng)時(shí)間用藥，以及合并心血管疾病、糖尿病、結(jié)核病、惡性腫瘤為導(dǎo)致嚴(yán)重DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見表4。

3 討論

隨著我國(guó)醫(yī)療事業(yè)發(fā)展、居民生活水平及自我健康意識(shí)的不斷提升，西藥、中草藥、中成藥等種類和使用量均顯著增加，藥物濫用現(xiàn)象屢見不鮮，導(dǎo)致近年來我國(guó)DILI發(fā)生率有逐年上升趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)成為已上市藥品被撤藥的第二大原因[7-9]。而DILI的致病機(jī)理復(fù)雜，且居民對(duì)DILI了解較少，導(dǎo)致DILI重視度不夠，就診患者一般為嚴(yán)重DILI患者，加上基礎(chǔ)疾病的影響，治療難度大，目前，不止在我國(guó)，DILI已經(jīng)成為全球性問題[10-11]。因此從DILI的致病機(jī)理、危險(xiǎn)因素、易感人群等多方面入手，對(duì)DILI防治具有重要意義。

目前有研究[12-15]表明，1 000種以上的已上市藥品有引發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)，其中抗感染、抗菌藥及抗結(jié)核藥物、中成藥引發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他藥物，這一點(diǎn)也在本研究得到證實(shí)，中成藥及中草藥中成分復(fù)雜，有效成分還沒有完全明確且有效成分之間是否有相互作用及可能對(duì)代謝途徑的影響和代謝中是否會(huì)對(duì)機(jī)體造成肝毒性均未明確，因此，在中成藥和中草藥的應(yīng)用中應(yīng)倍加重視藥物配伍，尤其應(yīng)盡量避免含有何首烏、麻黃、柴胡、雷公藤、番瀉葉、蒼術(shù)、虎杖、大黃、丁香、合歡皮等具有肝毒性的中成藥或中草藥合用。本研究還顯示抗腫瘤藥及免疫抑制劑導(dǎo)致DILI的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。

除了引起DILI的藥物以外，也有研究[16-17]表明發(fā)生DILI的高危因素還包括性別、年齡、體重等自身因素。本研究經(jīng)因素分析結(jié)果顯示：高齡是嚴(yán)重DILI發(fā)生的高危因素，高齡患者身體各器官機(jī)能本身就處于生理性退化階段，肝臟解毒能力降低，肝臟對(duì)毒性物質(zhì)的敏感性更高，更易發(fā)生嚴(yán)重DILI。BMI過低或過高是嚴(yán)重DILI發(fā)生的另一高危因素，過低患者多數(shù)存在營(yíng)養(yǎng)不良及基礎(chǔ)疾病，而過高患者多數(shù)心肺功能較差，機(jī)體代謝和抵抗力較差，影響機(jī)體肝臟解毒能力，毒素在肝血管中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，容易引發(fā)肝中毒。用藥時(shí)長(zhǎng)是引發(fā)機(jī)體DILI的重要危險(xiǎn)因素，機(jī)體短期接觸肝毒性藥物時(shí)可觸發(fā)肝臟解毒功能，由于毒素接觸時(shí)間短，機(jī)體可通過時(shí)間代償來完成解毒作用，使肝臟不受毒素影響，當(dāng)用藥時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)這種代償作用已不能起到保護(hù)作用，肝臟長(zhǎng)期處于毒素作用下，導(dǎo)致DILI風(fēng)險(xiǎn)增加?；A(chǔ)疾病是嚴(yán)重DILI發(fā)生最不容忽視的高危因素，心血管、糖尿病等慢性疾病患者，機(jī)體長(zhǎng)期處于疾病狀態(tài)下，已經(jīng)累及各組織器官，心肺功能及代謝功能均受到影響，加之一般患者用藥種類多，用藥時(shí)間長(zhǎng)，惡性腫瘤患者多使用抗癌藥物及免疫抑制藥物，結(jié)核病患者的治療時(shí)間較長(zhǎng)，且多數(shù)患者采用多種藥物聯(lián)合治療，結(jié)核病本身影響患者呼吸系統(tǒng)功能，對(duì)機(jī)體代謝也有影響[18-22]，更易發(fā)生嚴(yán)重DILI。

綜上所述，嚴(yán)重DILI的發(fā)生受患者年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病、用藥時(shí)間等多種因素影響。因此臨床對(duì)肝毒性藥物治療患者應(yīng)合理使用藥物，避免藥物濫用造成不良后果，保障醫(yī)源性用藥安全，同時(shí)應(yīng)對(duì)高危人群進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)和防控，降低患者因素導(dǎo)致的嚴(yán)重DILI發(fā)生，提升藥物治療的有效性和安全性。但值得注意的是，本研究樣本量較小，未對(duì)樣本進(jìn)行更細(xì)的劃分，且并未考慮基因水平(基因多態(tài)性、表觀遺傳學(xué)等)對(duì)DILI發(fā)生及嚴(yán)重程度的影響。因此，后續(xù)更需對(duì)大樣本進(jìn)行更細(xì)劃分并納入更多因素進(jìn)行分析，以期為臨床提供更可靠的數(shù)據(jù)以指導(dǎo)臨床合理用藥。