鉀離子通道基因變異與進(jìn)行性肌陣攣癲癇

張璇，葉靜

進(jìn)行性肌陣攣癲癇(PME)是一組臨床表現(xiàn)相似、與遺傳密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。患者起病前精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，主要臨床表現(xiàn)有肌陣攣、癲癇、進(jìn)行性認(rèn)知下降、共濟(jì)失調(diào)等。PME的發(fā)病率在癲癇中約占1%，起病年齡從嬰兒到成年不等，多數(shù)是單基因疾病，其遺傳方式主要是常染色體隱性，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳。Unverricht-Lundborg病(ULD)、Lafora病、神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病(NCL)、唾液酸沉積癥、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維、戈謝病、齒狀核、紅核、蒼白球、路易體萎縮等疾病都可導(dǎo)致PME，由于臨床表現(xiàn)的相似性，PME的病因診斷較困難。近年來，分子遺傳領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)步擴(kuò)展了對(duì)PME的病因、機(jī)制等方面的了解，發(fā)現(xiàn)了與PME相關(guān)的新的突變基因。2007年在摩洛哥的PME家系中發(fā)現(xiàn)純合KCTD7突變，首次證明鉀離子通道突變可導(dǎo)致PME[1]。Muona等[2]于2015年首次在PME患者中發(fā)現(xiàn)致病的KCNC1雜合突變，也是首次提出鉀離子通道突變導(dǎo)致進(jìn)行性肌陣攣(MEAK)這一新的病因類型。隨著研究深入，越來越多鉀離子通道突變?cè)赑ME患者中被發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)鉀離子通道基因突變相關(guān)的PME類型、致病基因、病理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 KCNC1基因變異相關(guān)PME

歐洲Muona等[2]在2015年對(duì)84例PME患者進(jìn)行基因檢測后發(fā)現(xiàn)，其中13%(11例)的患者攜帶有相同的KCNC1(c.959G>A，p.Arg320His)突變，首次發(fā)現(xiàn)KCNC1基因突變導(dǎo)致PME。KCNC1基因編碼高度保守的電壓門控的Kv3.1通道，而Kv3.1鉀離子通道主要在CNS表達(dá)且在GABA能中間神經(jīng)元表達(dá)為著，該離子通道在GABA能中間神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏目焖偃O化和快速復(fù)極化中起重要作用，從而使神經(jīng)元能夠接受高頻刺激。KCNC1基因的突變會(huì)嚴(yán)重影響其編碼的鉀離子通道的功能，降低其活性，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，甚至導(dǎo)致細(xì)胞的死亡[3-5]。

KCNC1突變相關(guān)的PME的臨床表現(xiàn)有其特異性，起病年齡通常為10歲(3～15歲)，起病前患者生長發(fā)育正常，常見首發(fā)癥狀為肌陣攣，常見的癲癇類型為全面強(qiáng)直-陣攣癲癇發(fā)作(GTCS)、非典型失神發(fā)作(AS)。共濟(jì)失調(diào)多在疾病早期出現(xiàn)且進(jìn)展較快，常在疾病早期進(jìn)展至需靠輪椅行動(dòng)。早期認(rèn)知輕微下降，很少導(dǎo)致早期死亡。EEG提示廣泛癲癇波發(fā)放，頭顱MRI多未見明顯異常，少數(shù)可見小腦萎縮[2-3,6-7]。其遺傳方式是常染色體隱性遺傳，目前為止共報(bào)道KCNC1(c.959G>A)突變相關(guān)PME病例39例，KCNC1(c.1262C>T)突變相關(guān)PME為2例。KCNC1兩個(gè)位點(diǎn)突變導(dǎo)致的PME臨床表現(xiàn)存在一定程度不同，相較于攜帶c.959G>A的患者，攜帶c.1262C>T的患者臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重且更容易出現(xiàn)發(fā)育障礙等其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)[8-9]。KCNC1突變導(dǎo)致的PME患者主要集中于歐洲國家、澳大利亞、中國等[10]。我國共報(bào)道3例，分別為2例KCNC1(c.959G>A)和1例KCNC1(c.1262C>T)。本研究小組也發(fā)現(xiàn)1例KCNC1(c.959G>A)，此患者為28歲男性，10歲起病且首發(fā)癥狀是癲癇，14歲出現(xiàn)走路不穩(wěn)且1年內(nèi)進(jìn)展為靠輪椅行動(dòng)，15歲出現(xiàn)肌陣攣，MMSE評(píng)分15分(文化水平：小學(xué)四年級(jí))，認(rèn)知下降輕微。此例患者臨床表現(xiàn)也有其特殊性，包括視力下降，冬季癲癇發(fā)作頻率增加，符合離子通道疾病共性。

KCNC1突變相關(guān)PME臨床表現(xiàn)與ULD有相似性，但總體疾病過程重于ULD，且KCNC1突變的PME患者臨床癥狀在成年后趨于穩(wěn)定且不會(huì)導(dǎo)致早期死亡。二者也可通過基因檢測來鑒別，ULD遺傳模式為常染色體隱性遺傳，常見突變基因?yàn)镃STB[11-12]。

2 KCTD7基因突變相關(guān)PME

KCTD7基因是電壓門控鉀離子通道家族的一種亞型，編碼高度保守的蛋白質(zhì)，是首個(gè)被報(bào)道的與PME相關(guān)的鉀離子通道基因，到目前為止共報(bào)道26例患者，我國報(bào)道2例[13-17]。KCTD7基因突變導(dǎo)致的PME是由美國Van Bogaert等[1]于2007年首次報(bào)道，對(duì)一個(gè)來自摩洛哥的PME家系進(jìn)行基因測序，發(fā)現(xiàn)了KCTD7純合突變，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。2011年研究[18]發(fā)現(xiàn)KCTD7對(duì)神經(jīng)元靜息膜電位的超極化產(chǎn)生影響，從而降低靜息膜電位的興奮性，因此KCTD7功能的缺失會(huì)增加靜息膜電位的興奮性。2012年Kousi等[19]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，KCTD7特異性表達(dá)于神經(jīng)元中，在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞未見表達(dá)。也有研究[20]表明，KCTD7的功能缺失與谷氨酰胺和谷氨酸鹽的濃度異常相關(guān)，因此該基因突變導(dǎo)致的PME可歸于先天性代謝異常導(dǎo)致的罕見癲癇類型中，但KCTD7突變導(dǎo)致的PME的確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究證明。

KCTD7基因突變導(dǎo)致的PME的臨床表現(xiàn)為：起病年齡在19個(gè)月左右(從10個(gè)月到3歲)，肌陣攣是最常見早期癥狀，可被運(yùn)動(dòng)、光等誘發(fā)，也有首發(fā)癥狀為GTCS或共濟(jì)失調(diào)。癲癇發(fā)作年齡在16～24個(gè)月，包括AS、GTCS、失張力等，部分患者癲癇發(fā)作與發(fā)熱相關(guān)，且1/3患者癲癇發(fā)作可用藥物控制。癲癇起病后22個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)精神發(fā)育遲緩，起病28個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，大部分患者疾病早期運(yùn)動(dòng)能力喪失僅靠輪椅行動(dòng)，也可有失語等表現(xiàn)[20-21]，癥狀呈進(jìn)行性惡化。EEG檢查異常，但非特異性，頭顱MRI示正常或非特異性表現(xiàn)，現(xiàn)有十多種KCTD7突變導(dǎo)致的PME被發(fā)現(xiàn)。KCTD7突變導(dǎo)致的PME僅在摩洛哥、巴基斯坦、土耳其、中國的患者中發(fā)現(xiàn)，也提示其具有一定地理分布特點(diǎn)。

KCTD7突變相關(guān)PME總體臨床表現(xiàn)類似晚發(fā)嬰兒型NCL，故較難鑒別，但各自又有其獨(dú)特性的表現(xiàn)。晚發(fā)嬰兒型NCL患者多伴有眼部疾病，如視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎甚至視力喪失，眼底檢查常發(fā)現(xiàn)黃斑視網(wǎng)膜變性，且大多數(shù)患者在發(fā)病后3～4年內(nèi)不能自理，在青少年早期(10～15歲)死亡，病理檢查發(fā)現(xiàn)病理性脂褐素顆粒是NCL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[22-24]；而KCTD7相關(guān)PME患者在成年期趨于穩(wěn)定并且可以長期存活，患者的肌肉皮膚活檢是陰性的，缺乏包涵體[17]。

3 KCNA2基因突變相關(guān)PME

KCNA2基因編碼Kv1.2通道，該通道屬于延遲整流型鉀通道，在CNS中表達(dá)，在神經(jīng)元復(fù)極化中起重要作用[25]，也有研究[26]發(fā)現(xiàn)，其在決定軸突生長發(fā)育的靶向性中有重要作用。該基因突變導(dǎo)致的PME是由意大利Canafoglia等[27]于2019年首次報(bào)道。Canafoglia等[27]對(duì)PME患者進(jìn)行基因測序發(fā)現(xiàn)雜合KCNA2(c.890C>A)突變，符合常染色體顯性遺傳，該患者發(fā)病前生長發(fā)育正常，起病較早，14個(gè)月大出現(xiàn)走路相較同齡人笨拙，3歲時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，認(rèn)知下降輕微，肌陣攣出現(xiàn)較晚，EEG示慢背景波，頭顱MRI顯示輕度小腦萎縮。KCNA2既往報(bào)道[28]癲癇腦病病例都有共同特點(diǎn)：癲癇起病年齡較早，熱敏感型，小腦癥狀，認(rèn)知及語言的損害，行為異常，這也提示既往報(bào)道病例存在PME的可能性，因患者年齡較小未明顯展現(xiàn)全部PME癥狀，這也提示對(duì)于疑診PME的患者進(jìn)行KCNA2基因突變檢測的重要性。KCNA2基因突變導(dǎo)致該鉀離子通道對(duì)鉀離子通透性增大或減小，改變了超極化電位，但確切機(jī)制仍不清楚[27]。由于報(bào)道病例較少，總結(jié)的臨床表現(xiàn)、地理分布可能不具有代表性[28]。3種鉀通道基因突變相關(guān)PME的臨床表現(xiàn)總結(jié)如下(表1)。

表1 3種鉀通道基因突變相關(guān)PME的臨床表現(xiàn)KCNC1KCTD7KCNA2起病年齡10歲(3歲～15歲)19個(gè)月(10個(gè)月～3歲)14個(gè)月左右首發(fā)癥狀肌陣攣肌陣攣運(yùn)動(dòng)異常癲癇GTCS、ASGTCS、AS(部分存在熱敏感型)GTCS(存在熱敏感型)肌陣攣疾病早期出現(xiàn)疾病早期出現(xiàn)出現(xiàn)較晚共濟(jì)失調(diào)疾病早期出現(xiàn)且進(jìn)展很快常在發(fā)病后28個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)較早認(rèn)知早期下降輕微在發(fā)病后22個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),且進(jìn)展較快認(rèn)知下降明顯EEG廣泛癲癇波發(fā)放非特異性異常背景波慢頭顱MRI未見明顯異常正常或非特異性表現(xiàn)提示小腦萎縮地理分布?xì)W洲國家、澳大利亞摩洛哥、巴基斯坦、土耳其多見歐洲、拉丁美洲等其他臨床表現(xiàn)類似ULD,但總體疾病進(jìn)展重于ULD;部分患者存在發(fā)育障礙等其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)表現(xiàn)類似NCL;可存在失語;患者成年后癥狀趨于穩(wěn)定可長期存活患者小腦損害癥狀與認(rèn)知下降及語言損害明顯

4 總結(jié)

PME的致病機(jī)制可歸于溶酶體、線粒體的功能異常，但近年來報(bào)道的鉀離子通道突變相關(guān)PME擴(kuò)展了對(duì)PME的致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。離子通道在神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)釋放中具有重要作用，其功能的改變也是癲癇最常見的病因?，F(xiàn)已報(bào)道與PME相關(guān)的3種類型的離子通道：KCTD7、KCNA2和KCNC1，均屬于電壓門控鉀離子通道家族，均在CNS中特異性表達(dá)，其變異導(dǎo)致的PME臨床特點(diǎn)(表1)存在一定相似性也有其特異性，這類患者的共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知下降均在早期出現(xiàn)，可長期存活；KCTD7和KCNA2突變相關(guān)PME患者認(rèn)知下降通常早期出現(xiàn)，且進(jìn)展迅速，但前者肌陣攣常早期出現(xiàn)，后者的運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)突出。而KCNC1突變相關(guān)PME患者其認(rèn)知下降較緩慢，且在成年后趨于暫時(shí)平穩(wěn)，但肌陣攣和共濟(jì)失調(diào)早期且進(jìn)展迅速，出現(xiàn)這種臨床異質(zhì)性的原因尚不明確，各基因編碼表達(dá)產(chǎn)物分布不同，或是對(duì)離子通道功能影響不同等都可產(chǎn)生作用。報(bào)道的鉀離子通道突變相關(guān)PME患者具有其獨(dú)特地理分布特點(diǎn)，可為檢測PME患者致病基因選擇相關(guān)的靶向基因提供依據(jù)。

PME的大多數(shù)遺傳性疾病沒有針對(duì)病因的具體治療方法，其治療仍然是對(duì)癥治療，控制癲癇的發(fā)作，改善PME患者的生活質(zhì)量是主要的治療?？拱d癇藥物對(duì)部分PME患者的癲癇癥狀可暫時(shí)有效，但對(duì)肌陣攣癥狀改善不明顯。PME各亞型的發(fā)病機(jī)制不同，也意味著不同患者對(duì)相同藥物反應(yīng)也會(huì)存在異質(zhì)性。新突變基因的發(fā)現(xiàn)揭示了鉀離子通道，也可以說是離子通道在PME的致病作用，這也為PME患者的治療提供了新的思路。Kousi等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，KCNC1(Arg320His)突變能顯著降低鉀離子電流水平，導(dǎo)致Kv3.1功能喪失突變，而Kv3通道激活劑RE01能夠提高突變的Kv3.1通道的開放概率且提高膜去極化速度，從而提高神經(jīng)元的放電速率，且RE01也可加速正常Kv3.1通道的動(dòng)作電位的快速復(fù)極，這些結(jié)果提示Kv3.1激活可能在減少癲癇、改善認(rèn)知功能和最終緩解KCNC1(Arg320His)突變相關(guān)PME患者癥狀方面具有潛在的益處。此外，最新的報(bào)道[29]稱，與正常生理溫度下相比，攜帶KCNC1突變的PME患者在發(fā)熱體溫升高時(shí)其臨床癥狀在一定程度上能得到緩解，且通過實(shí)驗(yàn)[30]表明，突變KCNC1(Arg320His)編碼的通道的電導(dǎo)對(duì)溫度有強(qiáng)烈依賴性，溫度依賴性相關(guān)的癥狀改善可能是由于Kv3.1電流增加所致，這也提示升高溫度可作為一種暫時(shí)緩解癥狀的方法。KCNA2(c.890C>A)是功能獲得性突變，導(dǎo)致其編碼的Kv1.2通道對(duì)鉀離子通透性增加，進(jìn)而使膜電位超級(jí)化，理論上對(duì)此類突變可通過特異性抑制Kv1.2通道通透性來改善癥狀，針對(duì)離子通道基因突變導(dǎo)致的編碼離子通道的功能變化來采取相應(yīng)藥物治療具有廣大前景。鉀離子通道變異相關(guān)PME患者可進(jìn)行基因檢測、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等評(píng)估離子通道功能，臨床醫(yī)生可針對(duì)不同突變導(dǎo)致的離子通道功能改變來使用不同靶向激活或抑制離子通道藥物進(jìn)行治療，對(duì)鉀離子通道突變相關(guān)PME早期診斷尤為重要，早期及時(shí)的個(gè)體化用藥有望避免惡性預(yù)后。