KMT2B基因新突變致肌張力障礙1例

魏妍，趙忙所，黃方杰，周世梅，石冰心，王靜，沈定國(guó)，許賢豪，喬立艷

作者單位：100040 北京，清華大學(xué)玉泉醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

肌張力障礙是一種多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于不受控制的過(guò)度運(yùn)動(dòng)性肌肉收縮，導(dǎo)致重復(fù)扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)和異常姿勢(shì)，可影響四肢、軀干、頸部和面部[1]。遺傳缺陷在肌張力障礙的發(fā)生中起重要作用。由于新一代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，從發(fā)現(xiàn)DYT1(TOR1A)[2]開(kāi)始，肌張力障礙相關(guān)基因的范圍不斷擴(kuò)大[3]。2016年，兩個(gè)研究小組獨(dú)立確定KMT2B的突變是兒童期全身性肌張力障礙的重要原因[4-5]。KMT2B編碼一種特定的賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在正常人類(lèi)發(fā)育中起關(guān)鍵作用[6-7]。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了78例KMT2B變異的患者[4-5,8-22]，其中有9例來(lái)自中國(guó)[11,13,15]?，F(xiàn)報(bào)道1例本院收治的KMT2B基因新突變導(dǎo)致的肌張力障礙，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例患者男性，24歲，因“走路姿勢(shì)異常5年加重伴右手抖動(dòng)1年”入院。患者19歲時(shí)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)走路姿勢(shì)異常，表現(xiàn)為走路時(shí)出現(xiàn)雙腿不自主抖動(dòng)，勞累后癥狀加重，休息后緩解，無(wú)肢體疼痛、麻木，無(wú)意識(shí)喪失、大小便失禁，無(wú)視物成雙、飲水嗆咳、吞咽困難，無(wú)言語(yǔ)障礙等，未在意及治療。上述癥狀逐漸加重。1年前右手出現(xiàn)輕微抖動(dòng)，持物時(shí)出現(xiàn)，癥狀逐漸加重，后出現(xiàn)拿筷子吃飯困難、書(shū)寫(xiě)困難。現(xiàn)為進(jìn)一步診治收入院。患者為母親第1胎第1產(chǎn)，足月自然出生，出生體重2.35 kg，出生時(shí)無(wú)缺氧窒息史，發(fā)育如健康同齡兒，2歲時(shí)(1997年)因房間隔缺損行房間隔缺損封堵術(shù)。父母健康，非近親結(jié)婚，母親無(wú)不良妊娠史，無(wú)家族史。入院查體：內(nèi)科查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)專(zhuān)科查體：神清，語(yǔ)利，記憶力、計(jì)算力、定向力正常，顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力稍增高。行走時(shí)可見(jiàn)雙下肢抖動(dòng)，右上肢可見(jiàn)不自主運(yùn)動(dòng)。四肢腱反射正常。四肢深、淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常。右側(cè)輪替運(yùn)動(dòng)欠靈活，左側(cè)輪替運(yùn)動(dòng)靈活，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征睜眼閉眼均(-)。雙側(cè)病理征(-)。腦膜刺激征(-)。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血沉、凝血、生化、感染組合、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、銅藍(lán)蛋白均未見(jiàn)異常。自身免疫相關(guān)抗體陰性。行腰椎穿刺術(shù)，測(cè)CSF壓力為150 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 mmHg)，CSF常規(guī)、生化未見(jiàn)異常，CSF和血清自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體、水通道蛋白4抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜均陰性。腹部超聲未見(jiàn)異常。EMG：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)、F波、H反射、針極EMG均未見(jiàn)異常。EEG未見(jiàn)異常。頭顱MRI平掃、MRA、MRV、磁敏感加權(quán)成像未見(jiàn)異常。氨基酸及?；鈮A譜正常。對(duì)患者進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)(金域醫(yī)學(xué))顯示，位于染色體19q13的KMT2B的c.6764delC(p.Pro2255fs)的變異(圖1)，該變異為移碼突變(會(huì)使所編碼蛋白質(zhì)氨基酸自第2 255位Pro開(kāi)始發(fā)生移碼)，經(jīng)專(zhuān)業(yè)版人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，c.6764delC為新的突變，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)相同突變報(bào)道，考慮該變異為致病性變異?；颊吒改讣暗艿芑驒z測(cè)均未見(jiàn)該突變。患者曾試用多巴絲肼無(wú)效，氯硝西泮、苯海索治療有效。截至2021年12月末次隨訪，患者尚可獨(dú)立行走，可持筷子緩慢吃飯及持筆緩慢書(shū)寫(xiě)。

圖1 患者KMT2B基因測(cè)序圖

2 討論KMT2B基因位于染色體19q13.12上，在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，在大腦中普遍存在，在小腦中表達(dá)最高[4]。KMT2B是一個(gè)大基因，編碼一個(gè)2 715個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，參與組蛋白3賴(lài)氨酸4的甲基化，它是正常發(fā)育所必需的基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子[4,23]。最近有報(bào)道[4-5]稱(chēng)其突變導(dǎo)致早發(fā)性全身性肌張力障礙，KMT2B相關(guān)性肌張力障礙是常染色體顯性遺傳，迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了66種不同的突變位點(diǎn)。肌張力障礙是KMT2B的主要特征，肌張力障礙的體征和癥狀差異很大，可能出現(xiàn)在從嬰兒期到成年晚期的任何年齡段。疾病呈進(jìn)展性，肌張力障礙癥狀最初常出現(xiàn)在足部，也可能出現(xiàn)在手或頸部，之后會(huì)擴(kuò)散到其他身體部位，包括喉部肌肉，其他神經(jīng)系統(tǒng)異常包括肌陣攣、痙攣和智力障礙。患者對(duì)藥物的反應(yīng)較差或部分有反應(yīng)，且通常對(duì)腦深部電刺激反應(yīng)良好[4-5]。極少數(shù)情況下，KMT2B突變僅引起神經(jīng)發(fā)育異常，而無(wú)任何肌張力障礙或相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，這表明發(fā)育遲緩和肌張力障礙的任何組合都可以由KMT2B突變所引起[16]。

本例患者的KMT2B基因存在c.6764delC(p.Pro2255fs)的變異，該突變于千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)中未見(jiàn)報(bào)道，該變異為移碼突變(會(huì)使所編碼蛋白質(zhì)氨基酸自第2 255位Pro開(kāi)始發(fā)生移碼)，考慮該變異為致病性變異，患者父母并不攜帶該突變。該患者為新發(fā)突變，所以沒(méi)有家系共分離的驗(yàn)證。KMT2B相關(guān)性肌張力障礙典型病程如下：(1)肌張力障礙的發(fā)作通常在前十年內(nèi)，但也可能在第2個(gè)十年或更晚；(2)大多數(shù)為下肢肌張力障礙(表現(xiàn)為腳趾行走，步態(tài)異常和平衡困難)；(3)隨著年齡的增長(zhǎng)，明顯的頸、喉和/或顱肌張力障礙(表現(xiàn)為斜頸、構(gòu)音障礙、發(fā)聲困難以及吞咽和咀嚼困難)；(4)在發(fā)病后的2～10年內(nèi)，演變?yōu)槿硇约埩φ系K；(5)大多數(shù)患者也有一定程度的非運(yùn)動(dòng)受累，包括發(fā)育遲緩，智力障礙，小頭畸形，身材矮小和其他神經(jīng)或系統(tǒng)特征；(6)有些患者在頭顱MRI T2WI或DWI上觀察到了蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性低信號(hào)，隨著年齡的增長(zhǎng)異常信號(hào)減弱或消失[4-5]。就表型而言，具有KMT2B變異的患者表現(xiàn)出相對(duì)相似的病程，從兒童期發(fā)病的下肢肌張力障礙逐漸發(fā)展為具有明顯的延髓和顱腦侵犯的全身性肌張力障礙[4-5]。本例患者特殊性在于:(1)發(fā)病年齡(19歲)比典型的KMT2B突變患者(6歲)[8]晚，說(shuō)明此病并不限于兒童發(fā)病。(2)據(jù)報(bào)道[4]，除肌張力障礙外，大多數(shù)KMT2B突變患者還存在不同程度的其他特征，包括發(fā)育遲緩、智力障礙、小頭畸形、身材矮小、眼球運(yùn)動(dòng)異常等。本例患者表現(xiàn)為孤立的肌張力障礙，此位點(diǎn)是否與孤立的肌張力障礙有關(guān)，尚需不明確。此外，在某些報(bào)道的病例中，在頭顱MRI T2WI或DWI觀察到了蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性低信號(hào)，以蒼白球外側(cè)為著，這種低信號(hào)的意義尚不清楚，可能與年齡有關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)異常信號(hào)減弱或消失[4]。本例患者中沒(méi)有異常的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。因肌張力障礙各型臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者早期因?yàn)椴綉B(tài)異常而多次在不同醫(yī)院就診，建議有條件的類(lèi)似患者應(yīng)盡早完善基因檢測(cè)以明確病因。

本研究報(bào)道了1例KMT2B基因新突變c.6764delC導(dǎo)致的肌張力障礙，該病例擴(kuò)展了對(duì)KMT2B的基因位點(diǎn)和臨床表型的認(rèn)識(shí)。加強(qiáng)對(duì)肌張力障礙患者的基因致病性的認(rèn)識(shí)，將是未來(lái)精準(zhǔn)診斷肌張力障礙和分類(lèi)的重要基礎(chǔ)，也是對(duì)未來(lái)可能基因治療的有利促進(jìn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突