抗甲狀腺抗體對ICIs治療晚期惡性腫瘤療效評估價值

閆九玲，孫翠玲，胡文軍

(阜陽市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 阜陽 236000)

惡性腫瘤指細胞突破機體控制，向外異常增生，其特點為由原發(fā)部位無限制向周圍浸潤、擴張，壓迫周圍組織、器官，最終引起器官衰竭、影響臟器功能，導致患者死亡。流行病學資料顯示，我國惡性腫瘤的發(fā)生率持續(xù)上升，危害嚴重[1]。新型腫瘤免疫治療免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成為惡性腫瘤治療的重要手段之一，但僅有少數(shù)的晚期惡性腫瘤患者對免疫治療有應答[2]。因此，發(fā)現(xiàn)有效的生物標志物應用惡性腫瘤治療尤為重要。甲狀腺自身抗體是身體自身免疫系統(tǒng)失調產生的某些免疫球蛋白，可能對甲狀腺造成一定破壞。研究[3-4]指出，針對轉移性腎癌患者，在治療期間甲狀腺自身抗體水平較高，提示甲狀腺功能異常，甲狀腺體自身病變導致的甲狀腺激素合成、分泌減少，導致甲狀腺功能障礙，出現(xiàn)低代謝狀態(tài)，可能影響ICIs治療療效。但在ICIs治療期間，甲狀腺毒性的發(fā)生和甲狀腺抗體狀態(tài)是否可能預測ICIs治療惡性腫瘤患者的治療結果尚不清楚[5-6]。本研究探討抗甲狀腺抗體在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效評估的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年7月－2021年7月本院收治的78例惡性腫瘤患者，男44例，女34例；年齡37～76歲，平均（53.24±5.31）歲；體質量指數(shù)（BMI）16.12 ～ 26.21 kg·m-2，平均（23.21±3.12）kg·m-2；吸煙12例，飲酒13例；自身免疫性疾病家族史14例，肝病家族史9例。本研究經醫(yī)院倫理會審批通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）經組織學或細胞學證實為惡性腫瘤[7]，且為III-IV期，參照《免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的PET/CT評價專家共識（2020版）》[8]行ICIs治療；2）根據RESIT評價標準，至少有1個可測量病灶，包括原發(fā)灶、轉移灶或淋巴結；3）甲狀腺功能正常；4）均接受促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab檢查；5）KPS評分60分以上；6）患者均簽署知情同意書。排除標準：1）意識不清或精神障礙患者；2）妊娠期或哺乳期女性；3）伴有嚴重臟器功能障礙者；4）原發(fā)性甲狀腺相關疾??；5）其他可能影響甲狀腺功能的疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集患者性別、體質量指數(shù)、年齡、自身免疫性疾病家族史、肝病家族史、吸煙、飲酒、糖尿病、高脂血癥、有無接受靶向治療、高血壓、腫瘤類型、ICIs種類、淋巴結轉移資料。

1.3.2 TSH、FT3、FT4檢測 治療1個周期后，采用放射免疫分析法檢測TSH、FT3、FT4，采用由武漢賽培生物科技有限公司提供的試劑盒，貨號分別為SP10791、SP1055、SP10802，按說明書操作，采用電化學發(fā)光全自動免疫分析儀（羅氏公司，型號：Cobase 601）進行檢測。

1.3.3 抗甲狀腺過氧化物抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺刺激性免疫球蛋白檢測 治療1個周期后，抽取空腹靜脈血4 mL，離心，分離，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測抗甲狀腺過氧化物抗體（TPO-Ab）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號為ml025777；采用化學發(fā)光法檢測甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TR-Ab）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號分別為ml059945、ml060015。采用美國雅培公司的Abbott Axsym化學發(fā)光免疫分析儀進行檢測。

1.3.4 ICIs治療 患者均接受至少3個周期ICIs。ICIs治療包括使用PD-1/PD-L1抗體。

1.4 療效評估

采用實體腫瘤療效評價標準進行評估[9]。完全緩解：所有的癥狀、體征完全消失至少4周；部分緩解：目標病灶最長徑縮小≥30%或病灶最大直徑和最大垂直徑的乘積縮小≥50%，體征完全消失至少4周、疾病穩(wěn)定：病情無明顯變化至少4周，估計腫瘤大小減少＜50%，疾病進展：有新病變出現(xiàn)，或原有病變估計＞25%。治療客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0進行數(shù)據分析，計數(shù)資料以例（%）表示，χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，t檢驗，采用Logistic回歸分析治療1個周期后ICIs治療效果的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線以分析治療1個周期后不同指標預測ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的效能，以非參數(shù)秩和法檢驗曲線下面積（AUC）差異。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ICIs治療惡性腫瘤臨床療效結果

在ICIs治療惡性腫瘤3個周期后，完全緩解6例、部分緩解42例、疾病穩(wěn)定20例、疾病進展10例，ICIs治療客觀有效率為61.53%（48/78）。

2.2 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較

治療1個周期后，ICIs治療有效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均低于治療無效患者（P＜0.05），見表1。

表1 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較（±s ）

表1 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較（±s ）

注：與治療無效比較，# P＜0.05，△△△P＜0.001

因素 治療無效（n = 30）治療有效（n = 48）TSH/（μIU·mL-1） 5.15±0.92 5.19±0.95 FT3/（pmoL·L-1） 4.66±0.85 2.56±0.35△△△FT4/（pmoL·L-1） 15.18±2.65 15.00±2.58 TPO-Ab/（ng·mL-1） 180.52±29.03 165.00±25.58#TG-Ab/（ng·mL-1） 53.15±9.55 41.55±7.35△△△TR-Ab/（ng·L-1） 20.55±3.21 13.68±2.48△△△

2.3 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平與ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的關系

ICIs治療無效患者女性、自身免疫性疾病家族史、肝病家族史、吸煙、飲酒、糖尿病、高脂血癥、高血壓人數(shù)、鱗狀細胞癌、腺癌、程序性死亡配體（PD-L1）、淋巴結轉移、接受靶向治療人數(shù)占比高于治療有效患者，治療無效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均高于治療有效患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。經Logistic回歸分析，結果顯示FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab、淋巴結轉移均是ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表2 2組可能影響因素對比（±s ） 例（%）

表2 2組可能影響因素對比（±s ） 例（%）

注：與無淋巴結轉移比較，# P＜0.05

可能因素 治療無效（n = 30）治療有效（n = 48）性別男16（53.33） 28（58.33）女14（46.67） 20（41.67）體質量指數(shù)（images/BZ_39_658_1237_687_1274.png±s ）/（kg·m-2）24.22±4.09 22.83±3.89年齡（images/BZ_39_658_1237_687_1274.png±s ）/歲 54.88±9.85 52.31±8.25自身免疫性疾病家族史 4（13.33） 10（20.83）肝病家族史 2（6.67） 7（14.58）吸煙 4（13.33） 8（16.67）飲酒 5（16.67） 8（16.67）糖尿病 9（30.00） 13（27.08）高脂血癥 8（26.67） 12（25.00）高血壓 9（30.00） 12（25.00）腫瘤類型鱗狀細胞癌 14（46.67） 19（39.58）腺癌 16（53.33） 29（60.42）ICIs種類PD-L1 15（50.00） 14（29.17）抗程序性死亡受體l 15（50.00） 34（70.83）淋巴結轉移有14（46.67） 12（25.00）#無16（53.33） 36（75.00）有無接受靶向治療有15（50.00） 20（41.67）無15（50.00） 28（58.33）

表3 Logistic多元回歸分析

2.4 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的預測價值

TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合預測ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的特異度、AUC均高于單獨預測（靈敏度：χ2= 4.043，P= 0.009；χ2= 7.680，P= 0.006；χ2= 7.680，P= 0.006；AUC：Z= 5.678，P= 0.009；Z= 1.632，P= 0.002；Z= 2.854，P= 0.003），靈敏度與單獨預測對比差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.364，P= 0.243；χ2= 0.739，P= 0.390；χ2= 0.000，P= 1.000），見表4，圖1。

表4 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的預測分析

圖1 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤是主要由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病。惡性腫瘤的特點是癌細胞無限制、無止境地增殖，壓迫、侵犯周圍組織及器官，而后通過血液、淋巴道轉移至遠處組織器官，進而使人體產生一系列癥狀，常表現(xiàn)為消瘦、無力、貧血以及嚴重的臟器功能受損等，影響患者的日常生活。近年來，靶向程序性細胞死亡受體和配體的免疫檢查點抑制劑改變了晚期癌癥的治療方式。免疫治療的進展極大地推動了人類抗腫瘤的歷程，使部分晚期腫瘤患者實現(xiàn)長期生存，甚至治愈的可能。新型抗腫瘤藥物ICIs的應用越來越廣泛，但ICIs治療期間甲狀腺抗體狀態(tài)是否可能預測ICIs治療患者的治療效果尚不清楚。有報道[10]指出，ICIs治療有效率約為51%～63%，本研究中ICIs客觀有效率為61.53%，與上述報道數(shù)據接近，提示ICIs治療惡性腫瘤具有一定的臨床療效。本研究進一步探討抗甲狀腺抗體聯(lián)合檢測在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的相關性，以期指導臨床選擇ICIs的治療優(yōu)勢人群，同時觀察抗甲狀腺抗體在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效評估的預測價值。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，ICIs治療有效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均低于治療無效患者，提示晚期惡性腫瘤患者的FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平較高。臨床研究[11-13]指出，晚期惡性腫瘤患者由于自身組織完整性破壞，血甲狀腺素結合抑制物大量滲入血液循環(huán)，通過與甲狀腺結合球蛋白結合，降低FT3水平。TPO-Ab是臨床上常用來檢查甲狀腺疾病病因的一個抗體。研究[14-16]發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab作為橋本甲狀腺疾病的標志性抗體，通過與TPO-Ab受體結合可誘導晚期惡性腫瘤患者內皮細胞凋亡，引發(fā)甲狀腺免疫性損傷，其水平表達上升。血清Tg-Ab水平與甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關，在甲狀腺良性結節(jié)和甲狀腺癌的鑒別診斷中有重要的臨床價值[17]。研究[18-19]指出，惡性腫瘤患者中TR-Ab水平明顯增加，可作為腫瘤病變的標志。TR-Ab是一種多克隆抗體，包括甲狀腺刺激性抗體和甲狀腺刺激阻滯性抗體，TR-Ab在判斷晚期惡性腫瘤患者預后方面有著較為廣泛地應用。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均是ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的影響因素，提示抗甲狀腺抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab與ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效有關。血清TPOAb、TG-Ab增高，提示甲狀腺功能減退由自身免疫性甲狀腺炎所致，TPO-Ab是臨床上常用來檢查甲狀腺疾病病因的一個抗體，在甲狀腺合成過程當中所必需的酶。如果出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體，標志著伴有甲狀腺功能損害，或者潛在損害。研究[20]表明，TPO-Ab水平在評估ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的發(fā)生中具有重要價值。近年來，TPO-Ab水平高表示甲狀腺功能亢進，是反映甲狀腺功能敏感的指標。在腫瘤病變中，TG-Ab表達水平增加，并且與病情嚴重程度呈正相關[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合預測ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的靈敏度和AUC均高于單獨預測，特異度則與單獨預測相當，提示TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均對ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效具有一定的預測價值，聯(lián)合預測效能高于各指標單獨預測效能。聯(lián)合預測可從不同層面對患者治療效果進行評估，提高了預測靈敏度，且特異度并未明顯削弱。因此，臨床上通過聯(lián)合監(jiān)測TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab，有助于對ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效進行早期評估。

綜上所述，ICIs治療有效患者甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均下降，且患者ICIs治療有效率為61.53%，治療無效患者TPO-Ab、TGAb、TR-Ab水平均高于治療有效患者，甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合對ICIs治療晚期惡性腫瘤患者臨床療效預測效能良好，可有效預測惡性腫瘤的發(fā)生。